2型糖尿病短期强化治疗后应用甘精胰岛素联合西格列汀的临床效果

陈凯庭 安艳荣 董学勤 刘一然 李红岩 张晓青 高颖 谭宓 苗翠晓

(石家庄市第一医院内分泌科三病区，河北 石家庄 050011)

2型糖尿病的主要病理机制表现为胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足，虽治疗药物众多，但效果不一，选择何种药物治疗2型糖尿病是当前临床研究的热点。近年来，临床采用胰岛素强化治疗可以显著的恢复胰岛β细胞功能，缓解高血糖症状，但是较多患者由于工作或生活原因，不能坚持长期强化而被迫中断治疗，或者经强化治疗后胰岛功能较前好转，不需要长期强化治疗胰岛素强化，故在短期强化治疗结束后需要进行院外调整降糖药物进行管控治疗〔1，2〕。甘精胰岛素通过皮下注射24 h内可以维稳血药水平，作为长效胰岛素类似物，很大程度上降低患者的低血糖状态，尤其降低夜间低血糖的风险，且每日注射一次，为患者带来很大便利〔3〕。西格列汀为一种新型双相调节降糖药物，通过调节胰岛素和胰高血糖素的分泌，控制血糖水平〔4〕。目前国内外对短期强化治疗2型糖尿病后，在院外后续治疗方案中应用治疗的研究尚较少。本研究旨在观察甘精胰岛素联合西格列汀在治疗2型糖尿病患者短期强化治疗后的降糖效果。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2016年8月至2018年2月河北省石家庄市第一医院收治的2型糖尿病短期(2 w)门冬胰岛素泵强化治疗结束后进行院外治疗患者142例。纳入标准：①符合1999年世界卫生组织(WHO)糖尿病的诊断标准〔5〕；②无急性并发症；③入组前未采用甘精胰岛素、西格列汀治疗者；④接受短期强化治疗后血糖好转者；⑤对本次研究完全知情，并且自愿参加者。排除标准：①1型糖尿病；②合并肝肾等重要脏器功能不全者；③合并感染者；④合并脑血管事件者；⑤合并肿瘤、血液病者流；⑥药物禁忌证者。以上患者随机分为观察组和对照组各71例。本研究经由医院伦理委员会批准后进行。观察组男39例，女32例；年龄37～49岁，平均(42.08±5.25)岁；体重指数(BMI)为22.54～26.65 kg/m2，平均(23.63±2.33)kg/m2。对照组男38例，女33例；年龄39～50岁，平均(42.54±4.71)岁；BMI为22.22～26.53 kg/m2，平均(23.23±2.47)kg/m2。两组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2方法 患者入院后暂不给予降糖治疗，记录指尖空腹及三餐后2 h血糖(2 h PG)。入院后的第2天，在禁食8～10 h后，空腹抽取糖化血红蛋白(HbA1c)、超敏C-反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素(IL)-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α。于上午8点空腹行75 g葡萄糖耐量试验，同步测定空腹、餐后1 h、2 h、3 h的胰岛素和C肽。随后行门冬胰岛素泵强化治疗：采用MMT-712型美国美敦力胰岛素泵经导管皮下输注0.4～0.6 U/(kg·d)门冬胰岛素的基础量，剩下的剂量根据血糖控制情况合理调整餐前追加量，监测患者的空腹血糖(FPG)与2 h PG(FPG达标目标为4.0～7.0 mmol/L；2 h PG为7.0～10.0 mmol/L)，连续治疗14 d。

胰岛素泵强化治疗2 w后，均于当日停胰岛素泵后晚间睡前皮下注射0.2～0.5 U/(kg·d)甘精胰岛素(北京赛诺菲制药有限公司，规格：3 ml：300 U，国药准字J20140052)，联合饭前50 mg/次阿卡波糖片(拜耳医药有限公司·中国北京，规格：50 mg/片，国药准字H19990205)，3次/d。每隔3 d监测患者1次FPG与2 h PG，根据指标情况适时调整甘精胰岛素剂量。观察组则在对照组在给予甘精胰岛素基础上联合口服100 mg/d西格列汀(杭州默沙东制药有限公司；规格：100 mg，国药准字J20140095)，1次/d，连续治疗3个月进行疗效分析。两组均进行糖尿病常规护理。

1.3观察指标 观察两组治疗期间的血糖指标、C肽水平、炎性因子变化及不良反应情况。①采用葡萄糖氧化酶法测定FPG、HbA1c；②采用放射免疫法测定C肽水平，同时计算C肽与血糖的比值(C肽/血糖)；③采用患者早晨空腹静脉血4 ml，经离心(3 000 r/min，5 min)处理后，采用酶联免疫吸附法检测炎症因子指标，包括hs-CRP、IL-6、TNF-α。④两组低血糖事件及不良反应情况。

1.4统计学处理 采用SPSS19.0软件进行t检验，χ2检验。

2 结 果

2.1两组治疗前后血糖指标变化比较 治疗1 w后，两组FPG、2 h PG、HbA1c较治疗前无明显变化(P>0.05)。治疗3个月后，两组FPG、2 h PG、HbA1c水平均较治疗前显著降低(P<0.05)，且观察组以上血糖指标水平改善效果明显优于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后血糖与胰岛功能相关指标变化比较

与治疗前比较：1)P<0.05；与对照组比较：2)P<0.05，下表同

2.2两组治疗前后C肽/血糖水平变化比较 治疗3个月后行C肽释放实验，两组不同时间点的C肽/血糖水平均较治疗前明显上升，且观察组的同时间点C肽/血糖水平明显高于对照组(P<0.05)。见表2。

2.3两组治疗前后血清炎症因子比较 治疗3个月后，两组hs-CRP、IL-6、TNF-α水平较治疗前均显著降低，且观察组明显低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后血清炎症因子比较

2.4两组治疗期间不良反应情况比较 观察组发生2例上感样不适反应，发生率为2.82%；对照组发生6例餐前低血糖症状，2例上感样不适反应，发生率为11.26 %，两组不良反应发生率差异有统计学意义(χ2=3.872，P=0.049)。两组进食后均好转，未见其他肝肾功能损害等不良反应。

3 讨 论

我国属于糖尿病多发国家之一，糖尿病患病率位居世界第二，其中2型糖尿病患者占糖尿病总人数的95%以上〔6〕。2型糖尿病患者的血糖长期维持较高水平，容易诱发心血管疾病。2型糖尿病已成为心血管疾病的第一致病因素，严重威胁人类健康〔7〕。很多文献报道早期胰岛素泵强化治疗2 w至3个月后能显著改善2型糖尿病高血糖症状，并模拟生理胰岛素水平变化，可以短期控制高血糖症状，减轻对β细胞糖毒性，一定程度上恢复受损的胰岛功能，逆转葡萄糖低感知反应〔8,9〕。但是部分患者由于工作或生活原因，经2 w强化治疗后不能坚持而被迫中断治疗，或经强化治疗后胰岛功能较前好转，不需要长期强化治疗，故在短期强化治疗结束后需要进行院外调整降糖药物进行进一步管控治疗。

2型糖尿病主要表现为胰岛素分泌不足，或胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对缺乏的临床状态〔10〕。Scott〔11〕研究表明，晚期2型糖尿病患者的胰岛β细胞会减少，甚至消失，而此时不断使用抗糖尿病药物治疗会进一步加重损伤β细胞，导致血糖水平不断上升，最终发展为葡萄糖的毒性作用，故早期糖尿病治疗应着重保护和恢复胰岛β细胞正常的分泌功能，可以通过补充外源性胰岛素与增强内源性胰岛素分泌。甘精胰岛素因其吸收缓慢的特征及作用时间长达24 h，故在皮下注射后释放与吸收入血也缓慢，故糖尿病患者每天定时皮下注射一次也可以较好地满足基础胰岛素作用，避免FPG与餐前发生低血糖症状〔3，12〕。但是2型糖尿病为慢性疾病，随着病程延长而会加重病情，单一降糖药物很难达到较好的控制与治疗的效果。阿卡波糖是α-葡萄糖苷酶抑制剂，其结构类似寡糖，可在小肠上部细胞刷状缘处和寡糖竞争而与α-葡萄糖苷酶可逆地结合，抑制各种α-葡萄糖苷酶的活性，减慢淀粉、蔗糖分解成葡萄糖的速度，因此缓解餐后高血糖，降低血糖〔13〕。长期服用阿卡波糖，可降低FPG和HbA1c水平。而西格列汀提高抑制二肽基肽酶活性发挥降糖作用，可以延迟胃排空，增强患者的饱腹感而控制体质量〔4〕。同时通过提高促胰岛素分泌多肽和胰高血糖素样肽-1水平来调节血糖，保护胰岛β细胞的功能，降低机体对胰岛素的需求量，是一种双相调节降糖药物〔14〕。亚洲患者口服西格列汀能够降低FPG和2 h PG水平〔4〕。Terauchi等〔15〕研究表明，应用胰岛素短期强化治疗2型糖尿病血糖控制不佳者，补充西格列汀可以降低HbA1c，降低低血糖发生率，延缓并发症发生，而口服用药也提高了患者依从性，达到较好的降糖效果。C肽是由胰岛β细胞分泌的连接肽，不与胰岛素发生交叉反应，与胰岛素有共同的前体胰岛素原，同时C肽不容易被肝脏降解。但是正常人的血糖越高对应的C肽水平会也越高，故单独的C肽水平不能准确地反映胰岛素功能好转，若采用C肽/血糖的比值就能排除以上的影响因素。故C肽/血糖水平可以评估内源性胰岛素水平，准确反映胰岛细胞的功能，间接反应胰岛β细胞的分泌功能〔16〕。本研究提示联合西格列汀可以进一步改善患者的血糖水平，改善胰岛素功能。

近年来，越来越多的报道证实2型糖尿病患者也由细胞因子介导的一种慢性炎症性疾病，炎症作用在2型糖尿病的发病中起到一定的促进作用〔17,18〕。hs-CRP是炎症反应的敏感性指标，糖尿病患者机体中hs-CRP水平会明显上升；IL-6是有多种细胞产生的多功能细胞因子，在炎症反应中具有重要地位；IL-6激活的急性反应是2型糖尿病胰岛素抵抗形成的重要一环；TNF-α经由巨噬细胞分泌，作用IL-1、IL-6等特殊受体，参与炎症过程，同时与2型糖尿病胰岛素抵抗形成也有一定关联。本研究提示联合西格列汀可以降低炎性作用，可能归因于胰岛素抵抗作用减弱与胰岛β细胞恢复有关〔19，20〕。本研究提示补充西格列汀具有良好的安全性，预后较好。此外，观察组发生无餐前低血糖，而对照组发生6例餐前低血糖症状。这是归因于西格列汀药物作用中胰高血糖素样肽-1可以靶向特异性的刺激胰腺分泌葡萄糖依赖性胰岛素，在血糖水平正常时而没有生理活性作用，这是导致口服西格列汀降糖不会降低血糖水平，或者发生低血糖的重要原因〔12，21〕。

综上，甘精胰岛素联合西格列汀治疗效果优于甘精胰岛素联合阿卡波糖，可以明显降低2型糖尿病短期强化治疗后血糖水平，减弱胰岛素抵抗，增强胰岛素分泌，减轻患者炎性反应，安全性良好。