基于Logistic回归分析的活血化瘀类中药注射剂药品不良反应/药品不良事件影响因素分析

王惠霞

摘要：目的  了解蘭州市第二人民医院（以下简称“本院”）活血化瘀类中药注射剂引起药品不良反应/药品不良事件（ADR/ADE）的相关因素。方法  回顾性分析本院2016年1-12月静脉滴注活血化瘀类中药注射剂的住院患者临床资料。以是否发生ADR/ADE为因变量，以患者性别、年龄、过敏史、是否首次使用中药注射剂及用药剂量、溶媒选择、溶媒用量、联合用药、联合用药时冲管、滴注速度、用药时间为自变量，进行单因素及多因素Logistic回归分析。结果  纳入研究的912例患者中39例发生ADR/ADE（发生率4.28%）;Logistic单因素分析结果显示，患者年龄、过敏史、溶媒选择、溶媒用量、联合用药时冲管、滴注速度与活血化瘀类中药注射剂引起ADR/ADE显著相关（P<0.05），比值比（OR）分别为1.298、1.582、1.872、1.859、0.502、1.660;Logistic多因素分析结果显示，患者年龄、过敏史及溶媒用量、滴注速度为活血化瘀类中药注射剂引起ADR/ADE的独立危险因素（P<0.05），而联合用药时冲管为保护性因素（P<0.05）。结论  临床应用中药注射剂过程中，应辨证施治、合理用药，重点关注稀释溶媒用量、滴注速度及联合用药时冲管，以降低ADR/ADE发生。

关键词：中药注射剂;活血化瘀;药品不良反应;药品不良事件;Logistic回归分析;影响因素

中图分类号：R288    文献标识码：A    文章编号：1005-5304（2019）07-0133-04

Abstract： Objective To analyze the influential factors of ADR/ADE caused by TCM injections for activating blood circulation to dissipate blood stasis in Lanzhou Second Peoples Hospital （hereinafter referred to as “our hospital）. Methods Clinical data of inpatients with intravenous infusion of TCM injections for activating blood circulation to dissipate blood stasis during Jan. - Dec. 2016 were retrospectively analyzed. The dependent variable was whether ADR/ADE occurred， and independent variables were gender， age， allergy history， whether TCM injection was used for the first time， choice of menstruum， the dosage of menstruum， drug combination， flushing while drug combination， intravenous drip rate and duration administrating， etc. Single-factor and multiple factor Logistic regression analysis was conducted. Results Totally 912 patients were enrolled， 39 of which occurred ADR/ADE （4.28%）. Single factor Logistic analysis showed that age， allergy history， choice of menstruum， the dosage of menstruum， flushing while drug combination and intravenous drip rate had significant effects on ADR/ADE caused by TCM injections for activating blood circulation to dissipate blood stasis （P<0.05）. The odds ratios （OR） were 1.298， 1.582， 1.872， 1.859， 0.502 and 1.660， respectively. Multiple factor Logistic analysis showed that age， allergy history， the dosage of menstruum and intravenous drip rate were independent risk factors （P<0.05） and flushing while drug combination was a protective factor （P<0.05）. Conclusion In the process of clinical application of TCM injections， it should be treated according to syndrome differentiation and medication should be rational. More attention should be paid to the dosage of menstruum， intravenous drip rate， and flushing while drug combination in the process of using TCM injections to reduce the incidence of ADR/ADE.

Keywords： TCM injections; activate blood circulation to dissipate blood stasis; ADR; ADE; Logistic regression analysis; influential factors

中药注射剂是传统中医药理论与现代制剂技术结合的产物，与其他中药剂型相比，具有生物利用度高、作用迅速等特点，在治疗急危重症方面具有一定优势。其中，临床广泛使用的活血化瘀类中药注射剂具有疏通血脉、祛除瘀血功效，常用于心绞痛、脑梗死、外科创伤等疾病的治疗[1-2]。近年來，中药注射剂引起药品不良反应/药品不良事件（ADR/ADE）报告数量居高不下[3-4]，其安全性备受关注。为此，笔者采用Logistic回归分析对兰州市第二人民医院（以下简称“本院”）活血化瘀类中药注射剂ADR/ADE影响因素进行分析，以期为临床合理用药提供参考。

1  资料与方法

1.1  数据来源

采用回顾性方法，运用分层随机抽样法抽取本院2016年1-12月静脉滴注活血化瘀类中药注射剂的住院患者，根据是否发生药品不良反应/药品不良事件（ADR/ADE）将患者分为ADR/ADE组和非ADR/ADE组。

1.2  样本量确定

采用公式N=Z2×P×（1-P）÷E2预估抽取样本量。其中，N为样本量，Z为统计量（当置信度为95%时Z为1.96），E为误差值，P为概率值。本研究将E控制为5%（Z为95%），得N为384，将之扩大10%，得抽取样本量为423例。

1.3  统计分析

应用Excel2011软件录入患者基本情况（性别、年龄、过敏史、是否首次使用中药注射剂）和用药情况（用药剂量、溶媒选择、溶媒用量、联合用药、联合用药时冲管、滴注速度、用药时间），并进行数据整合，采用TYStatistics1.4软件对整合后的数据进行统计分析。计数资料采用卡方检验，对ADR/ADE影响因素进行Logistic回归分析，P<0.05表示差异有统计学意义。

2  结果与分析

2.1  患者基本情况

本研究纳入患者912例，ADR/ADE组39例，非ADR/ADE组873例，样本量大于研究初始设定的423例，表明抽样误差控制在5%以内。患者平均年龄为（62.23±15.21）岁，ADR/ADE组与非ADR/ADE组比较差异无统计学意义（P>0.05）。ADR/ADE组65岁以上患者比例高于非ADR/ADE组。

2.2  应用活血化瘀类中药注射剂患者药品不良反应/药品不良事件发生情况

在912例应用活血化瘀类中药注射剂患者中，39例发生ADR/ADE，发生率为4.28%。临床常用活血化瘀类中药注射剂为9种，其中涉及ADR/ADE发生品种7个（77.78%）。各单品种活血化瘀类中药注射剂ADR/ADE发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。详见表1。

2.3  引发药品不良反应/药品不良事件相关因素分析

2.3.1  单因素

以是否发生ADR/ADE为因变量，患者性别、年龄、过敏史、是否首次使用中药注射剂及用药剂量、溶媒选择、溶媒用量、联合用药、联合用药时冲管、滴注速度、用药时间等影响因素为自变量（量化赋值情况见表2），其形式均采用分类变量，进行Logistic单因素回归分析。结果显示，年龄、过敏史、溶媒选择、溶媒用量、联合用药时冲管、滴注速度与活血化瘀类中药注射剂引起ADR/ADE显著相关（P<0.05），比值比（OR）分别为1.298、1.582、1.872、1.859、0.502、1.660，其中联合用药时冲管为保护性因素，其余为危险因素。详见表3。

2.3.2  多因素

以年龄、过敏史、溶媒选择、溶媒用量、联合用药时冲管、滴注速度为自变量，是否发生ADR/ADE为因变量，进行非条件Logistic多因素回归分析。结果显示，年龄、过敏史、溶媒用量、联合用药时冲管、滴注速度与活血化瘀类中药注射剂引起ADR/ADE显著相关（P<0.05），OR分别为1.684、2.024、2.732、0.629、0.942，其中联合用药时冲管为保护性因素，其余为独立危险因素。详见表4。

3  讨论

随着中药注射剂在临床使用量的快速增长，相关ADR/ADE报告也逐渐增多。《国家药品不良反应监测年度报告（2017年）》中药监测情况显示：从严重报告涉及的给药途径看，静脉注射给药占比较高，提示仍需继续关注中药注射剂的用药风险[5]。但由于研究基础薄弱，中药注射剂应用过程中安全风险可预知性差，缺乏有针对性的风险管控措施[6]。因此，原国家食品药品监督管理总局于2009、2010年先后发布了《关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知》（国食药监办〔2009〕28号）、《关于做好2010年中药注射剂安全性再评价工作的通知》（国食药监办〔2010〕162号）及其配套的7个技术指导原则，从而启动了中药注射剂上市后再评价工作，以实现临床用药风险最小化。

药品上市后再评价是药品风险管理与评估的重要内容之一，目前，适宜于医疗机构公认且具可行性的“中药注射剂临床使用合理性与安全性再评价”体系尚处于探索构建阶段，评价方法包括药品说明书推荐评价、药物利用研究（DUR）、药品ADR/ADE监测及数据挖掘等[7]。本研究应用Logistic回归分析方法对活血化瘀类中药注射剂ADR/ADE影响因素进行分析，旨在为此类中药注射剂安全性再评价及临床合理应用提供参考。

近年来，《国家药品不良反应监测年度报告》中药监测情况显示，从ADR/ADE报告涉及中药剂型、给药途径方面而言，中药注射剂占比较高;从ADR/ADE报告涉及药品类别而言，活血化瘀类中药注射剂居前[8-9]，提示关注活血化瘀类中药注射剂用药风险、及时采取风险控制措施十分必要。

由表1可见，本院临床常用活血化瘀类中药注射剂包括注射用丹参多酚酸盐、丹红注射液、疏血通注射液、注射用灯盏花素、注射用血栓通、注射用丹参及注射用血塞通，其ADR/ADE发生率为4.28%，各单品种发生率无明显差异。

由表3、表4可见，患者年龄、过敏史、溶媒用量、滴注速度为活血化瘀中药注射剂引起ADR/ADE的独立危险因素，联合用药时冲管为保护性因素。患者年龄、患者过敏史为客观因素，溶媒用量、滴注速度、联合用药时冲管为主观因素。提示活血化瘀类中药注射剂的临床用药风险防控要点包括以下2点。①针对客观因素，采取防范应对措施。首先，严格控制药品购入、储存，择优选择品种及厂家，严格按说明书要求条件储存。其次，关注患者年龄、过敏史、用药史等个体化因素，用药前详细询问患者情况，严格按功能主治辨证给药，老年患者、既往有过敏史等特殊人群应避免应用，必须使用时，应加强用药监护并做好应急处置工作。最后，由于质量标准、生产工艺、原材料来源等多种因素影响，中药注射剂中不同程度存在可导致致热原样反应的不溶性微粒，临床应用中可通过使用一次性精密过滤输液器降低ADR发生风险[10]。②针对主观因素，干预临床不合理用药，降低可防范ADE的发生率。药品临床应用过程所有环节中均存在发生ADR/ADE的可能因素，由表3、表4可见，活血化瘀类中药注射剂引起ADR/ADE的独立危险因素为溶媒用量、滴注速度，而临床在用药过程中对其关注度不高。因此，笔者认为，在根据药品适应症辨证施治、按照药品说明书规定选择给药剂量及溶媒、根据患者用药情況尽可能避免联合用药、合理控制用药时间的同时，应重点关注溶媒用量、滴注速度及联合用药时是否冲管，严格按药品说明书规定控制输液中主药浓度，滴注速度≤60滴/min，在需要与其他药品联合应用进行续贯输液时，应采用20～50 mL稀释溶媒冲管间隔。

参考文献：

[1] 韦焕丽，朱莉，罗亚妮.我院活血化瘀类中药注射剂用药合理性分析[J].中国中医药信息杂志，2014，21（11）：127-130.

[2] 唐洁，刘智慧，吴海宽，等.我院活血化瘀中药注射剂临床使用现状分析[J].中国现代药物应用，2017，11（15）：91-93.

[3] 谭乐俊，王萌，朱彦.中药注射剂的不良反应研究进展[J].中国中药杂志，2014，39（20）：3889-3898.

[4] 赵爱梅.中药注射剂不良反应逐年上升的原因分析[J].世界最新医学信息文摘，2016，16（10）：119-121.

[5] 国家食品药品监督管理总局.国家药品不良反应监测年度报告（2017年）[J].中国药物评价，2018，35（2）：154-160.

[6] 张俊华，任经天，胡镜清，等.中药注射剂临床安全性集中监测研究设计与实施专家共识[J].中国中药杂志，2017，42（1）：6-9.

[7] 孙世光，孙蓉.药物利用研究在中药注射剂临床使用合理性与安全性再评价中的应用[J].中华中医药杂志，2015，30（5）：1519-1524.

[8] 杨晓芬.2012-2015年我国药品不良反应报告总体情况分析[J].临床医药文献电子杂志，2017，4（43）：8514.

[9] 国家食品药品监督管理总局.国家药品不良反应监测年度报告（2016年）[J].中国药物评价，2017，34（3）：234-240.

[10] 司继刚.中药注射剂致热原样反应相关因素分析及对策[J].中国药房，2014，25（19）：1812-1814.

（收稿日期：2018-01-18）