GPRI、LSM、GPC3、AFP联合检测在肝纤维化及肝癌中的应用价值

歧红阳，王志民，肖占宇，吴凤丽，王云溪，高 琦，马俊宝

(河南省新乡市中心医院消化内科，河南 新乡 453000)

肝纤维化是各种肝病导致的肝降解异常，引起肝内纤维结蹄组织异常增生的病理过程[1～3]。研究显示肝硬化、肝纤维化与肝癌之间关系密切，虽然肝活检是诊断肝纤维化的金标准，但创伤大，易感染[4]。FibroScan是近年来广泛应用于临床的一种无创、无痛、快速方法，利用肝脏的硬化程度可以检测肝纤维化及肝癌分期情况[5]。肝硬度检测(LSM)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(GPC3)、γ-谷氨酰转肽酶血小板比指数(GPRI)、甲胎蛋白(AFP)对各种肝病患者肝脏病变程度的诊断价值与肝组织病理诊断相似，联合应用于肝脏病变的诊断比单独诊断肝病更为有效，但在不同的研究中，这些模型的诊断效果、敏感性、特异性各不相同，且因疾病谱的不同而不同[6]。本研究旨在进一步验证GPRI、LSM、GPC3联合AFP检测对肝纤维化和肝细胞癌的诊断价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料2013年12月至2017年12月我院接受肝穿刺活检或肝脏切除经病理检查证实的肝纤维化及肝癌患者87例，排除正在进行或者抗肝纤维化治疗的患者。其中28例确诊为肝癌(肝癌组)，59例确诊为肝纤维化(肝纤维化组)，选择同期健康体检者60例(对照组)。本研究经医院伦理委员会批准且研究对象均知情同意。三组基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 三组基线资料比较

1.2 研究方法

1.2.1亚组分组标准 59例肝纤维化患者按照纤维化等级分级[7]：S0，无纤维化；S1，汇管区纤维化扩大，以局限肝小叶和窦周围的纤维化；S2，门静脉周围纤维化，纤维隔形成，肝小叶结构保存；S3，纤维隔，肝小叶结构紊乱，但无肝硬化；S4，早期肝硬化。其中S0～S1级为轻度肝纤维化组26例、S2～S3级为明显肝纤维化组17例，S4级为肝硬化组16例。

1.2.2资料收集 ①GPRI：GGT/PLT。②LSM：采用法国ECHOSENS公司生产的Fibroscan检测，方法见说明书，以LSM>17.5 kPa为基点，每间隔5 kPa为一层面，将患者分为17.5～22.5 kPa、22.6～27.5 kPa、≥27.6 kPa三级。③GPC3及AFP：空腹采集外周血，采用2000 r/min离心10 min，上机待测，按照试剂盒说明书，AFP≥25 μg/L；GPS3≥2 ng/L。④以活检或者手术切除后病理结果为金标准，计算GPRI、LSM、GPC3、AFP单独及联合检测的敏感性及特异性。

1.3 统计学方法采用SPSS 19.0软件分析数据。计数资料比较采用χ2检验，计量资料比较采用方差分析及LSD-t检验，相关性分析采用Pearson检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组血清GPRI、LSM、GPC3及AFP水平比较GPRI、LSM、GPC3及AFP在对照组、轻度肝纤维化组、明显肝纤维化组、肝硬化组及肝癌组中逐渐增高，各组间差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 各组血清GPRI、LSM、GPC3及AFP的水平分析

*与对照组比较，P<0.05；#与肝癌组比较，P<0.05；&肝纤维化组亚组之间比较，P<0.05

2.2 血清GPRI、LSM、GPC3及AFP单独检测及联合检测如表3所示，检测肝癌方面，单独检测敏感度：AFP最高，LSM最低；特异度：GPC3最高，LSM最低；四者联合检测的敏感性及特异性均高于单独检测(P<0.05)。检测肝纤维化方面，单独检测敏感度：AFP最高，LSM最低；特异度：GPC3最高，GPRI最低；四者联合检测的敏感性及特异性均高于单独检测(P<0.05)。

表3 血清GPRI、LSM、GPC3及AFP单独检测及联合检测(%)

3 讨论

乙型肝炎病毒首先引起肝脏炎症，继而触发肝纤维化的机制，导致不同程度的肝纤维化，并最终发展为肝硬化、肝癌，并且在这些疾病的过程中，如果积极消除病因，有利于控制肝纤维化的发展[7，8]，因此，肝纤维化的早期诊断非常重要，但在相对落后的地区，如农村，由于缺乏医疗资源，肝纤维化的诊断更加困难。因此，探索一系列易于获取的实验室指标模型更为重要[9]。

GPRI包含两个指标：GGT和PLT。先前的研究也表明GPRI在肝癌诊断中是非常有效的。此外，它优于GPRI、FIB 4在肝癌诊断中的应用，这与以往的研究不同，这可能是由于GPRI不受肝功能各项指标的影响，病例数据不充分[10]。鉴于GGT主要反映胆汁代谢，有必要进一步验证GPRI对原发性胆汁性肝硬化的诊断价值。纤维扫描技术是近年来肝纤维化诊断的一种新的无创技术[11]。其检测值可作为原发性肝癌的预测指标，提示LSM分级可能与乙型肝炎肝硬化合并原发性肝癌有关，但不是诊断原发性肝癌的最佳指标。因此，有必要寻找一种新的方法来提高肝硬化合并原发性肝癌的诊断率[12]。

GPC3是一种硫酸化肝素蛋白多糖。它是一种癌胚蛋白，是IGF-11细胞因子的常见受体。磷脂酰糖基锚定在细胞膜表面，属于分泌蛋白，生长因子和蛋白酶通过与细胞外基质结合，在细胞生长分化、肿瘤形成和转移中发挥重要作用[13]。人体内的分布具有明显的组织特异性。AFP是一种糖蛋白，每个分子含有两个复合碳水化合物，不同组织合成的AFP糖链组成不同。根据AFP蛋白部分的癌胚性质，采用放射免疫法和酶联免疫吸附法(Elisa)检测AFP蛋白部分，认为AFP是诊断肝癌的最佳指标。然而，作为肝癌和肝纤维化的辅助诊断指标，30%～40%的肝癌患者血清AFP仍为阴性[14]。

研究结果显示，LSM、GPRI、AFP及GPC3在对照组、轻度肝纤维化组、明显肝纤维化组、肝硬化组及肝癌组中逐渐增高。单独检测敏感度：AFP最高，LSM最低；特异度：GPC3最高，LSM最低；四者联合检测的敏感性及特异性均高于单独检测。