进展期卵巢癌细胞减灭术后腹腔热灌注重组人血管内皮抑素联合TP方案的疗效分析

王小艳 崔洪银 俞丁丁

卵巢癌作为女性生殖系统恶性肿瘤，在我国的发生率正逐年上升，其致死率高，据流行病学研究显示，5年生存率仅为30%[1]。对于进展期卵巢癌，目前临床治疗多以铂类、紫杉醇联合化疗为主，但复发率高，远期疗效不尽人意。研究显示血管内皮抑素与卵巢癌组织中血管生成密切相关，而新型靶向药物重组人血管内皮抑素能够与化疗药物协同发挥较强的抗肿瘤效果[2]。腹腔热灌注是一种将局部化疗和热疗结合的新治疗方法，不仅可促进局部药物吸收，增加肿瘤内药物浓度，提高药物敏感性，还能够将脱落肿瘤组织冲刷出体外，减少种植转移和局部复发，可能成为卵巢癌的有效辅助治疗方法[3]。本研究选取进展期卵巢癌患者69例，以探讨进展期卵巢癌细胞减灭术后在紫杉醇与顺铂联合化疗方案（TP）基础上联合腹腔热灌注重组人血管内皮抑素的临床疗效与安全性，为改善患者预后提供依据。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2012年8月至2015年4月本院收治的进展期卵巢癌患者 69 例，年龄 40～67（53.6±6.4）岁。根据临床分期标准[4]，Ⅲc期17例，Ⅳ期52例；根据病理分型标准[1]，浆液性腺癌55例，黏液性腺癌14例。纳入标准：（1）符合国际妇产科联盟所制定的进展期卵巢癌相关诊断标准[5]，经病理组织学明确诊断；（2）3.0cm＞腹腔病灶横径≥2.0cm；（3）预计生存期≥3个月；（4）近1个月内无化疗药物应用史。排除标准：（1）合并主要脏器器质性病变或功能障碍者；（2）合并血液系统疾病者；（3）肿瘤病灶无法观察测量者；（4）妊娠或哺乳期妇女。采用随机数字表法将患者分为对照组34例和观察组35例，对照组患者年龄（52.9±6.3）岁，Ⅲc期10例、Ⅳ期24例；观察组患者年龄（54.3±6.0）岁，Ⅲc期7例、Ⅳ期28例。两组患者年龄和临床分期比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。本研究经医院医学伦理委员会批准通过，所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法 进展期卵巢癌细胞减灭术后，两组患者均采取TP方案化疗，具体为：第1～4天静脉滴注顺铂75mg/m2（国药准字H37021358，齐鲁制药有限公司），第1天静脉滴注紫杉醇175mg/m2（国药准字H20083786，北京协和药厂）。以3周为1个疗程，共4个疗程。

在此基础上，观察组患者接受腹腔热灌注重组人血管内皮抑素治疗（热灌注机为广东保瑞医疗技术有限公司BR-TGR-Ⅱ型），分别于进展期卵巢癌细胞减灭术后第1、8天将60mg/m2重组人血管内皮抑素（国药准字S20050088，山东先声麦得津生物制药有限公司）与0.9%氯化钠溶液混合至3 000ml，加入腹腔热灌注化疗袋并预热至43℃。连接腹腔热灌注化疗进出管和盆腹腔进出管，将出水管暂时关闭，运行动力泵。调节进出水量以使腹腔内液体量维持在200ml左右，持续灌注1h，之后保留1 000ml于腹腔内，6h后打开引流管。第二次腹腔热灌注治疗结束后拔除引流管。对照组患者接受腹腔热灌注等量0.9%氯化钠溶液治疗。

1.3 观察指标 分别于患者入组时、化疗2个和4个疗程结束后抽取静脉血，使用双夹心ELISA法检测血清血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平，操作过程严格按照试剂盒说明书进行。并采用CT等影像学检查测定肿瘤大小。临床疗效评价按照WHO标准，患者肿瘤病灶完全消失，临床症状缓解并维持4周以上为完全缓解（CR）；肿瘤最大直径缩小≥30%，临床症状减轻并维持4周以上为部分缓解（PR）；肿瘤最大直径缩小＜30%，临床症状改善不明显为稳定（SD）；肿瘤病灶未减小或增大，甚至出现新的病灶，患者临床症状加重为进展（PD）；治疗有效率=（CR例数+PR例数）/总例数×100%。同时记录两组患者不良反应发生情况。对所有患者进行2年电话和门诊随访，记录两组患者2年生存情况。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0统计软件。计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料组间比较采用χ2检验；绘制生存曲线，两组患者2年生存率比较采用log-rank检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者血清VEGF水平比较 治疗前，两组患者血清VEGF水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。2个疗程结束后，虽然两组患者血清VEGF水平比较差异无统计学意义（P＞0.05），但两组患者血清VEGF水平均较治疗前降低，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。4个疗程结束后，观察组患者血清VEGF水平低于对照组，且两组患者血清VEGF水平均较治疗前降低，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

表1 两组患者血清VEGF水平比较（ng/L）

2.2 两组患者临床疗效比较 4个疗程结束后，观察组患者治疗有效率为51.43%（18/35），高于对照组的26.47%（9/34），差异有统计学意义（χ2=4.510，P＜0.05），见表2。

表2 两组患者临床疗效比较（例）

2.3 两组患者不良反应发生情况比较 4个疗程结束后，两组患者心血管毒性、骨髓抑制、胃肠道反应、脱发、肌肉或关节酸痛等不良反应发生情况比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表3。以上不良反应均在疗程结束、停止用药后经对症治疗或自行缓解。

表3 两组患者临床疗效比较（例）

2.4 两组患者2年生存率比较 观察组患者2年生存率为82.86%（29/35），高于对照组患者的61.76%（21/34），经log-rank检验，两组患者2年生存率比较差异有统计学意义（χ2=3.974，P=0.046），见图 1。

图1 两组患者2年生存率比较

3 讨论

卵巢癌居我国女性生殖道恶性肿瘤的第3位，约占所有妇科恶性肿瘤的23%[6]。卵巢癌起病隐匿，生长快速，浸润性高，易早期转移，有报道称70%的患者在首诊时已发展成晚期，5年生存率较低[7]。紫杉醇与铂类联合化疗是目前临床上常用的进展期卵巢癌治疗方法。前者作为抗微管药物，能够通过促进微管蛋白聚合达到抑制细胞有丝分裂的目的；而后者则可以干扰DNA合成，破坏DNA分子，产生细胞毒反应。研究显示，虽然两者联用可对进展期卵巢癌病情起到暂时缓解作用，但却有85%以上的复发率，且患者不良反应发生率高[1]。

近年来靶向治疗的飞速发展使其成为肿瘤治疗的研究热点，在最新的美国国立综合癌症网络《卵巢癌临床实践指南》中被重点讨论，同时也使得探寻一种行之有效且不良反应小的进展期卵巢癌治疗方法成为可能[8]。重组人血管内皮抑素是由我国自行研制的多靶点药物，其能够通过抑制血管内皮细胞迁移达到抑制肿瘤新生血管生成，阻断肿瘤细胞营养供给的目的[9]。在此基础上进行抗肿瘤化疗，能够强化治疗效果，有效降低卵巢癌复发率[10]。药代动力学研究显示，重组人血管内皮抑素在人体内的半衰期约为10h，而传统的静脉滴注方法容易导致其在外周血中浓度波动过大，影响治疗效果。故本研究探讨腹腔热灌注重组人血管内皮抑素联合TP方案化疗治疗进展期卵巢癌患者的临床疗效和安全性，为改善患者预后提供依据。

研究显示肿瘤血管的形成与卵巢癌的转移和扩散密切相关，而VEGF则在肿瘤血管形成的过程中发挥重要作用[11]。作为促肿瘤血管生成的重要因子，VEGF可通过增加微血管通透性、促进血浆纤维蛋白外渗、刺激内皮细胞增殖以及提供血管形成过程中细胞迁移所需的纤维网络等方面发挥作用，使肿瘤产生病理性的异常血管生成[12]。Sironi等[13]研究显示，正常卵巢组织和卵巢良性肿瘤中VEGF表达水平明显低于卵巢恶性肿瘤。而在本研究中，4个疗程结束后，观察组患者血清VEGF水平低于对照组，提示腹腔热灌注重组人血管内皮抑素能够通过抑制VEGF的表达起到抗肿瘤作用，这也是疗程结束后观察组患者治疗效果更好的原因之一。

作为盆腔内的独立器官，卵巢的特殊解剖位置允许卵巢上皮癌细胞脱落后广泛分散，进入腹膜腔并随液体流动而在不同器官、组织表面种植转移，这使得该类患者更加适合腹腔热灌注辅助干预[14]。与传统静脉给药途径相比，腹腔热灌注具有以下优势：（1）重组人血管内皮抑素直接进入腹腔，维持腹腔内药物高浓度和外周血药物低浓度，增加药理作用的同时有效避免药物的全身不良反应；（2）腹腔热灌注可通过加热的灌洗液产生热效应，造成肿瘤细胞的变性和组织缺血坏死；（3）腹腔内坏死、崩解的细胞或组织可通过灌洗液直接排出体外。Chiverto等[15]对进展期卵巢癌患者在TP方案基础上进行静脉滴注重组人血管内皮抑素，发现虽然能够提升治疗效果，但骨髓抑制和心血管毒性等不良反应发生率也显著提高。但在本研究中，两组患者不良反应发生情况比较差异均无统计学意义，推测是因为腹腔热灌注避免了高血药浓度对心血管系统和骨髓造血系统的影响。

综上所述，在TP方案基础上，给予进展期卵巢癌术后患者腹腔热灌注重组人血管内皮抑素治疗，能够有效抑制肿瘤生长，降低VEGF水平，提高近期疗效和生存率，且不良反应发生率并未升高，具有较高的安全性和较好的临床效果。