血清尿酸与动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者Hunt-Hess分级及短期预后相关性研究

刘洋 刘秀 张玺 孙圣凯 王志宏

动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）是临床上一种常见的脑血管疾病，具有高致死率与高致残率，严重危害人类健康，影响患者的生存质量,既往研究表明，51%首次发病的aSAH患者在入院30 d内即死亡，1/3的患者预后较差，需要终身护理[1]。近期研究表明，血清尿酸（serum uric acid，SUA）在人类脑血管疾病的发生与发展过程中，通过损伤血管内皮细胞功能、促进氧化应激与炎症反应等机制，造成血管动脉硬化形成，血管重塑发生，或可增加脑血管病的发病危险[2-4]。目前，aSAH的发病机制尚未形成一致共识，临床上aSAH早期筛查与预后评估的手段和方法也较为单一[5]。因此，本文拟从aSAH患者SUA水平与Hunt-Hess（H-H）分级及短期预后的相关性分析入手，为SUA水平作为aSAH生物标志物评估发病后病情及短期预后的可行性与有效性提供更多的证据。

资料与方法

一、纳入与排除标准

收集武警特色医学中心脑科中心自2012年1月至2018年12月收治的1325例aSAH患者的基本资料。纳入标准：（1）入院明确诊断动脉瘤破裂性蛛网膜下腔出血；（2）入院 1 h 即查 SUA；（3）入院 1 h内即进行H-H分级评估；（4）入院记录基本资料详实，未提及近期特殊饮食。排除标准：（1）非aSAH；（2）肝、肾功能异常；（3）血液系统疾病；（4）恶性肿瘤；（5）糖尿病；（6）乳酸性酸中毒；（7）风湿、痛风等代谢性疾病；（8）近期服用过会造成尿酸增高的药物，如利尿剂、吡嗪酰胺、脂肪酸等；（9）出院未进行GOS评分者；（10）病情极重，入院即死亡患者。

二、诊断标准

武警特色医学中心检验科生化实验室检查SUA浓度正常范围均为149～369 μmol/L[均采集患者静脉血8 mL，在 4℃下、3000 r/min，离心 10 min，离心半径10 cm，分离血清后在全自动生化仪上（日本HITACHI 7180）用酶偶联法进行测定]，因选取的女性研究对象年龄基本接近更年期，因此男女取统一标准[6]。将本组患者按照SUA浓度分组，SUA＞369 μmol/L 为升高组，SUA＜149 μmol/L 为降低组，SUA 149～369 μmol/L 为正常组。

三、评分标准

根据临床做法，将H-H 1～3级认定为轻-中度aSAH，4～5级为严重的aSAH[7]。出院时按照 GOS评分，1～3 分为预后不良，4～5 分为预后良好[8]。

四、统计学分析

采用SPSS19.0软件进行分析，计数资料以率（%）表示，2组间比较采用χ2检验，3组间比较采用方差分析，等级资料进行Spearman秩相关分析，多因素分析使用Logistic回归模型，1代表男性、年龄30～45岁、有高血压病史、SUA正常组，0代表女性、46～70岁、无高血压病史、SUA降低组、SUA升高组，将P＜0.05变量纳入多因素分析。P＜0.05为差异具有统计学意义。

结 果

一、患者的一般资料比较

根据纳入与排除标准，本研究最终入组患者293例，其中男性 182例（62.12%），女性 111例（37.88%），年龄范围 30～70 岁，年龄（57.13±12.51）岁，其中SUA升高组29例，SUA降低组67例，SUA正常组197例，3组患者的性别、年龄、吸烟史、饮酒史、高血压病史等临床基础资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表 1）。

二、SUA水平与H-H分级的关系

aSAH患者入院时SUA水平与H-H 1～5级进行Spearman秩相关分析，结果表明SUA与H-H 1～5级之间呈弱相关 （P=0.009，r=0.151）（图 1）。 3 组aSAH患者不同SUA水平的H-H分级比较，差异具有统计学意义（χ2=10.790，P=0.005）（表 2）。

表1 3组临床基础资料比较

图1 血清尿酸与Hunt-Hess分级的关系

表2 3组aSAH患者的H-H分级比较[例（%）]

三、影响aSAH患者入院H-H分级不同的因素分析

对影响aSAH患者入院时H-H分级不同的可能因素进行单因素分析，结果显示性别、年龄、高血压病史、SUA等因素差异均具有统计学意义（表3）。而后纳入Logistic逐步回归分析，结果显示SUA的不同是造成 H-H分级不同的独立危险因素（P＜0.05）（表 4）。

四、aSAH患者不同SUA水平的预后分析

3组不同SUA水平的预后良好率比较，差异均具有统计学意义（χ2=9.102，P=0.011）（表 5）。入院 HH 4～5级为103例，预后良好率为 27.58%，H-H 1～3级为190例，预后良好率80.00%，二者的预后良好率比较，差异具有统计学意义（χ2=133.420，P=0.000）。

表3 造成aSAH患者入院H-H分级不同的单因素分析[例（%）]

表4 造成aSAH患者入院H-H分级不同的多因素分析

表5 aSAH患者不同SUA水平的预后比较[例（%）]

讨 论

SUA是人体嘌呤代谢的终产物，在氧化应激过程中具有抗氧化作用，但同时也具有促氧化作用，这主要取决于其所处的化学微环境。既往研究证实，SUA水平的变化与痛风、糖尿病、冠心病等疾病相关[9-12]。近年来，随着人们对SUA与各种疾病关系的深入研究发现，SUA可通过促进脂质过氧化、诱导血管内皮炎性因子的产生及血管平滑肌细胞增殖等多种机制参与动脉粥样硬化的启动和进展，增加脑卒中的发病风险[13-15]。然而更多研究集中在缺血性脑血管疾病方向，对于出血性脑血管病特别是aSAH的研究鲜有报道。

众所周知，动脉瘤破裂是造成蛛网膜下腔出血的最主要原因，其发病急、病情凶险，对于首次出血的患者，若不进行紧急的救治或处理，1周内再次发生出血的概率为20%，病死率和致残率高达70%，所以及时准确地对患者的入院病情及短期预后进行有效评估，对指导临床工作具有十分重要的现实意义[16,17]。本研究小组聚焦SUA与aSAH之间的联系，从分析患者入院时SUA值入手，发现入选病例中SUA值的改变在aSAH患者中较多，并且SUA与aSAH患者入院H-H分级及短期预后不良有关。通过对aSAH患者H-H分级与SUA进行相关分析，发现二者之间呈弱相关，但不同SUA水平的H-H分级比较，差异具有统计学意义。究其原因，一方面可能由于aSAH发病使机体处于应激状态导致肾脏短暂灌注不足，启动肾素-血管紧张素系统，而SUA升高，只是病情严重程度的一个标记，不是继发损害和临床结局不良的因素[18]；另一方面，由于SUA处于较高水平致aSAH发病，且病情较重，预后较差。研究小组通过本组数据，运用二分类多因素回归方法分析验证，SUA的不同是造成H-H分级不同的独立危险因素，同时在aSAH急性期患者中，不同SUA的水平可导致预后结果的不同，研究结果显示SUA升高组的短期预后良好率低于SUA正常组和降低组，其中不同SUA水平与短期预后良好率差异具有统计学意义（P＜0.05）。笔者分析，SUA水平差异增加aSAH发病风险以及造成H-H分级不同，可能与以下因素相关[19-22]：（1）SUA通过微结晶附着于血管壁周围，造成血管内膜损伤，同时可引起血管平滑肌细胞增生，使脂质发生氧化反应，最终导致动脉粥样硬化及高血压的形成；（2）SUA可造成脂肪组织分泌代谢失调，促进低密度脂蛋白氧化，促进血管平滑肌细胞的凋亡，影响血管平滑肌的收缩舒张功能，引起炎症反应，刺激单核细胞释放炎症因子，如单核细胞趋化蛋白、核转录因子、白细胞介素-1β、白细胞介素6、肿瘤坏死因子-α等，从而导致动脉粥样硬化的形成；（3）SUA可使内皮细胞的功能受到抑制，造成血管舒张不良，引起血流动力学改变；（4）SUA与一些代谢性疾病相关，如肥胖、血脂异常，造成脂质沉积，引起血管粥样硬化，诱发动脉瘤形成；（5）SUA水平升高有可能增加再出血发生率，加重病情及脑血管痉挛。此外，本研究对高H-H分级（4～5）患者与低H-H分级（1～3）患者短期预后进行了比较，进一步验证了高H-H分级患者的短期预后良好率低于低分级患者(P＜0.05），这也与 Rosengart等[23]与Mcgirt等[24]科学家的研究相一致。

本研究发现SUA水平的增高可能会造成aSAH并发症风险率增加，如脑血管痉挛等，是造成预后不良的重要独立危险因素，这也进一步佐证了本研究小组提出的SUA水平可能影响aSAH的发生、发展与转归的猜想。改变SUA水平，能否减缓或者逆转并发症的发生，甚至改善预后，尚有待于进一步研究，而且aSAH患者SUA升高与发病、不良预后之间的因果关系目前尚不明确，可能与高SUA增加感染、脑出血等并发症的发生有关[25,26]。因此，本研究提示aSAH患者住院期间的SUA管理及监测应引起临床医师的足够重视，同时，SUA水平可用于评估aSAH的发病、发展、转归，具有潜在的临床价值。

本研究也存在不足之处，虽在纳入病例过程中最大限度地排除了部分因素干扰，但受到回顾性研究本身的限制，且SUA的水平易受饮食、应激、短暂的肾脏灌注不足等因素影响，其数值相对其他血液生化指标来说波动较大，研究小组未能使用入选病例的SUA基线水平数据进行分析研究，因此具有一定的局限性。但随着多中心、大样本的临床研究开展，SUA水平检测作为aSAH生物标志物，将提供更为科学、有效的证据支持。

综上所述，aSAH患者入院时SUA水平不同，其H-H分级也不同，SUA的不同是造成H-H分级不同的独立危险因素，而SUA水平差异一定程度提示aSAH患者短期预后不同。建议临床加强SUA水平监测，注重一级预防。