加强协同引领创新辐射发展推动我国肿瘤防治再上新台阶国家恶性肿瘤临床医学研究中心（天津）创新发展纪实

2019-08-24 08:57蒋向利丁玉路

中国科技产业 2019年8期

◎ 本刊记者蒋向利丁玉路

为落实《国家中长期科学和技术发展规划纲要（2006-2020 年）》和《医学科技发展“十二五” 规划》，加强医学科技创新体系建设，打造一批临床医学和转化研究的高地，科技部会同卫计委和总后卫生部组织建设一批国家临床医学研究中心。2012年7 月，科技部发布开展建设国家临床医学研究中心申报工作的通知，决定在恶性肿瘤、心血管病、神经系统疾病、呼吸系统疾病、慢性肾病、代谢性疾病等6 个重点疾病防治领域进行试点；2013 年6 月，科技部公布首批13 家国家临床医学研究中心。天津医科大学肿瘤医院通过积极申报，成功入选首批国家临床医学研究中心，成为目前我国肿瘤学领域中两个“国家肿瘤临床医学研究中心” 之一。

国家恶性肿瘤临床医学研究中心（天津）（以下简称中心）依托单位天津医科大学肿瘤医院，是我国肿瘤学科的发祥地，是集医、教、研、防为一体的大型三级甲等肿瘤专科医院，1954 年受卫生部委托举办第一个全国肿瘤临床进修班；1963年创办中国第一本肿瘤学杂志--《中国肿瘤临床》；1985 年发起成立中国抗癌协会……中心目前拥有胸外科、护理学、肿瘤学、病理学4 个国家临床重点专科，乳腺癌防治教育部重点实验室等4 个省部级重点实验室，科技部消化道恶性肿瘤精准诊治创新团队、教育部“中国女性乳腺癌发生转移机制及防治研究” 创新团队及常见恶性肿瘤预防研究” 创新团队、国家临床药物试验机构、卫生部临床药师培训试点基地等。

自启动建设以来，中心面向肿瘤防治需求，以中心为引领、以协同网络为支撑，搭建高水平肿瘤转化医学研究平台；开展临床及转化研究，探索肿瘤防治新模式、新技术和新方法，完善并推广常见恶性肿瘤的诊疗规范；培育多学科交叉的创新型研究团队；加强技术推广和普及，提高我国肿瘤防治领域的整体水平，降低常见恶性肿瘤的发病率，提高早诊率和生存率。

建立完善的运行机制和管理制度指导和提升基层卫生人员诊疗服务能力

启动建设后，中心即确立完善了组织管理机构设置，实行主任负责制，全面负责中心的管理和建设。在主任领导下，中心管理委员会负责管理和协调国家肿瘤临床医学研究中心的建设及项目实施；中心管理办公室负责中心日常工作的协调和管理。同时，中心聘请本领域国内外高水平专家组成学术委员会，为中心发展提供指导和咨询，为中心高层次人才引进提供评估，负责对中心的研究方向进行科学性的评估和指导，开展科学技术指导研讨和交流。

中心根据统一管理、技术合理分工、资源共享的原则，实现各研究方向的有效整合，集中优势资源，开展常见恶性肿瘤的筛查、早诊及治疗研究。利用协同研究网络和辐射带动能力，中心建立了有效的技术推广机制，开展基层卫生人员的技术培训，指导和提升基层卫生人员诊疗服务能力。

制定高层次人才引进制度打造高水平的创新型人才团队

中心从学科发展和研究方向的角度出发，制定了高层次人才引进制度和细则，明确了引进人才的重点，打造一支高水平的研究团队。目前中心拥有中国工程院院士1 人，中国工程院外籍院士1 人，国家教育部长江学者特聘（讲座）教授4 人、国家千人计划2 名、国家外专千人计划2 人、国家万人计划领军人才1 人、国家人社部新世纪百千万人才4 人、国家自然科学基金委杰出青年人才2 名、教育部优秀新世纪人才6 人等。博士生导师 66 名，硕士生导师 141 名。中心成立以来，培养引进国家级人才20 名，省部级人才64 名。包括推荐并成功当选中国工程院外籍院士1名，培养国家基金委杰出青年1 名、优青1 名，国家人力资源与社会保障部百千万人才1 名，卫生部有突出贡献中青年专家2 名，科技部重点领域创新团队1 个等。

加强高水平研究平台建设为肿瘤防控领域创新型研究提供依托

郝希山院士（左一）与外国专家合影

中心着力加强肿瘤防控领域的转化和临床研究，根据本领域战略发展方向和中心建设重点，重点建设肿瘤生物样本库、临床医疗数据库、生物信息平台建设、分子诊断平台、肿瘤诊疗新技术/药物临床评价平台，支持中心开展肿瘤精准诊疗和新技术/药物研发。

肿瘤生物标本库。肿瘤生物样本库作为国家肿瘤临床医学研究中心的生物样本资源平台科室。经过多年来的建设与发展，样本库逐步建成满足个体化医学研究需求的生物样本资源平台，形成国内肿瘤生物样本库建设的最佳示范，为国家中心区域样本库建设起到规范指导作用。2003 年开始建了肿瘤领域国内首家符合国际标准的生物样本资源库。建立了符合国际标准的生物样本库建设与管理规范，形成了国际化的Steering Committee。目前样本库已建成覆盖20 种常见恶性肿瘤，累计收集组织样本超过5.9 万例，血液标本10 万余例，以及尿液、蜡块、组织芯片数万例，成为符合国际标准、国内最大的肿瘤生物样本库。肿瘤生物样本库2016 年9 月获得科技部人类遗传资源管理办公室批件，准予样本库进行人类遗传资源的收集（保藏）活动。完善涵盖自动化的标准操作流程（SOPs），建立了由分子检测平台和病理检测平台等组成的符合国际标准的质量控制体系，多次参加并获得了国内外第三方检测机构测评的生物样本库的质量达标检测项目合格证书。2009年建立专业化的样本库信息管理系统，2019 年全面升级为“医疗生物样本库信息管理云平台”。实现样本生命周期全流程化，完全对接医院HIS 系统与大数据平台。完善精准样本存储、综合数据管理、课题项目业务管理、试剂耗材管理等多维度信息管理，样本库管理将更科学化、规范化、流程化、精细化、电子化、网络化，实现从传统的样本管理到样本资源信息管理与利用的质的飞跃。样本库积极进行共享交流，已先后开展各类科研项目100 余项，服务单位57 家，样本资源数量超过60 万份，累计培训专业技术人员800 余人，帮扶国内10 余家三甲医院建设生物样本库。作为国内生物样本行业协会的主要建设单位，发起成立“京津冀生物样本资源联盟”。

分子诊断平台建设。作为中心着力建设的个体化医学平台之一，分子诊断平台建设定位于目前国际最先进的二代测序和基因芯片技术，近年来在原有基础上，进一步完善了高通量基因检测平台的建设，不断强化临床服务能力。2015 年，肿瘤分子诊断中心获得国家卫健委肿瘤领域高通量基因测序技术临床应用试点单位的资格，成为国内首批肿瘤临床NGS 检测平台，先后以优异成绩通过国家卫计委临检中心和病理质控中心举办的多项室间质评考核。截至2019 年7 月，肿瘤分子诊断中心在临床开展包括“乳腺癌等遗传性肿瘤高危人群发病风险预测” “肺癌等实体肿瘤靶向药物敏感性检测”“肺癌8 基因突变检测” “甲状腺癌易感基因检测” 等多个高通量基因检测项目，并建立包含3086 例完整的肿瘤患者临床病理、基因序列和表达特征、药物敏感性和疾病转归等生物信息的中国人群常见恶性肿瘤的临床分子诊断数据库。同时依托现有肿瘤分子诊断数据库和临床诊断平台的建立，开发了2 组具有自主知识产权的检测基因试剂盒：乳腺癌6 基因高危人群发病风险预测试剂盒和甲状腺癌31 基因遗传风险预测和良恶性鉴别试剂盒。

肿瘤诊疗新技术/药物临床评价平台。平台以建立与国际接轨、兼有创新能力和管理优势的抗肿瘤新诊疗技术临床评价平台为目标，为抗肿瘤新疗法提供早期疗效预测和严重毒性反应预警。作为中国GCP 联盟理事单位，发起成立了多个协作组、专业委员会，建立完善了自身质控体系、引进了第三方稽查，促进天津医科大学肿瘤医院临床试验质量管理水平整体提升；发起成立中国肿瘤临床试验稽查协作组，提升全国肿瘤临床试验质量，形成业内质量管理共识，培训学员8100 余名，带动全国范围内药物临床试验机构整体水平的发展，建成了国内最为完善的CTIMS 系统。2016 年12月，试点完成 NMPA-省级药监部门-肿瘤临床试验机构上下贯通的信息化垂直监管模式。同时，加强了Ⅰ期临床试验病房的建设。

构建适合我国常见恶性肿瘤防治体系在肿瘤防治领域取得累累硕果

中心重点开展多中心临床研究、评价研究和医疗器械临床转化评价研究，搭建创新平台，强化科研立项，加强国际交流，构建适合我国的常见恶性肿瘤防治体系，优化临床治疗规范，探索肿瘤诊治新策略，推动肿瘤精准治疗模式的探索与优化。成立以来，中心牵头/协作承担临床试验280 项，牵头/参与完成的成果已上市医疗器械3 项，获得药品注册批件8个，被国内外指南采纳18项。

构建适合我国国情的常见恶性肿瘤筛查早诊方案。中心组织的专家团队先后主持开展多项全国性乳腺癌筛查项目。2008 年至2010 年，在天津、北京、沈阳、南昌、肥城五个地区，针对4.3 万女性开展的中国多中心乳腺癌优化筛查方案研究项目，制订出我国当前乳腺癌发病率及社会经济发展水平乳腺癌筛查符合成本效果的筛查方案。特别是MIST 项目目前是我国唯一一项在大规模自然人群中开展的、以同步盲法评价三种乳腺癌筛查方法（触诊、超声及X 线）及筛查效果为目的的多中心筛查队列研究，获取了我国乳腺癌群体筛查的基础数据，分别从筛查起始年龄、筛查方法、筛查时间间隔三方面，针对中国女性乳腺癌一般风险人群和高危风险人群制定了首部以人群为基础的《中国女性乳腺癌筛查指南》。

开展多中心临床研究，完善诊疗规范，提升肿瘤防治水平。中心牵头的国际性比较厄洛替尼与化疗作为ⅢA 期EGFR 突变NSCLC 患者的辅助治疗的疗效与安全性多中心随机对照研究，全国16 医院参加完成。特罗凯组的2 年和3 年DFS 分别达到81%和54%，显著高于化疗组（2 年和3 年DFS：44% 和19.8% ）。中心提出并证实了EGFR-TKI术后辅助治疗EGFR 突变的ⅢA 期NSCLC 患者是安全有效的方案。依托中心GCP 平台，开展了安罗替尼用于晚期NSCLC 三线治疗的III 期研究（ALTER 0303），全国多中心、随机、双盲对照III 期研究，全国33家单位参加完成。研究有效控制住了耐药肿瘤发展、明显延长了患者生存时间、提高了生活质量，打破了晚期、耐药肺癌“无药可医” 的困境。基于研究结果，中国药监局以“绿色通道”迅速批准安罗替尼“面市”。

开展医疗器械临床转化评价研究，推动国产医疗器械产业创新。中心联合中科院高能所研发了国内首台完全自主知识产权乳腺PET，完成产品注册临床试验并获得国家药监局产品注册证。2015 年，取得三类医疗器械注册证（注册号：国械注准20153331166 ），获进入市场许可。值此，中心完成了国内首台完全自主知识产权乳腺PET 临床评价，并推动进入市场。中心还承担完成锥光束三维乳腺CT（CBBCT）成像系统临床试验，推动设备进入市场。产品获得美国FDA、中国CFDA、欧洲CE Mark 等多国相关专业机构认证。同时，中心牵头获得国家重点研发计划——基于新型国产化锥光束乳腺CT 的乳腺癌诊疗技术临床解决方案（2017YFC0112600），继续完善设备临床诊断规范。

促进多组学及人工智能等新技术在肿瘤诊治中的应用，推动精准诊疗体系的建立。由中心牵头，联合美国M. D. Anderson 癌症中心、Ludwig研究所合作开展胃癌基因组学研究，绘制中国人群胃癌突变图谱，揭示了我国胃癌患者的新的预后遗传标志物，为推动个体化治疗及开发出新的治疗方法奠定了基础。图谱数据已收录在The Cancer Genome Atlas (TCGA)。针对437 例TCGA 胃癌的外显子组和转录组数据分析，系统阐述了MUC16 基因突变与肿瘤突变负荷、免疫反应通路上调以及患者预后的关系，为精准医学和今后胃癌的免疫治疗提供更好的基础。

开展肝细胞肝癌原发灶、微转移灶、多中心病灶等多病灶的基因组研究。通过肝细胞肝癌原发灶，转移灶，多中心病灶，卫星结节以及癌栓的全基因组测序分析，揭示了肝细胞肝癌不同病灶间的基因组图谱及其克隆进化关系，为肝细胞肝癌的诊断、治疗以及预后判断以及微转移机理研究提供了依据。

揭示混合型肝癌分子特征和诊断标志物。系统研究了混合型肝癌三种病理亚型的基因组特征，提出了混合型肝癌分子分型标准，揭示了混合型肝癌中肝细胞癌和胆管细胞癌两种成分的克隆起源关系，发现了新的诊断和预后标志物，为混合型肝癌的临床诊断、预后和治疗提供了关键信息。

基于深度学习算法分析超声图像，实现甲状腺癌人工智能诊断。以30 余万张甲状腺超声图像作为训练集进行模型开发，用3 个独立数据集作为验证，建立甲状腺癌人工智能诊断模型。此项研究是迄今为止在甲状腺超声人工智能领域研究中囊括图像最多的研究。该模型在识别甲状腺癌的敏感性和特异性可以媲美经验丰富的影像专家（敏感性：93.4% VS 96.9%，特异性：86.1% VS 59.4%）。

强化科研立项，科研产出成效喜人。中心先后获批各级科研项目607项，获得各类研究经费约26622.718万元；获得省部级以上科研奖励30余项，其中参与完成国家科技进步二等奖1 项、获得天津市科学技术进步一等奖5 项、获得国际以及协会科技奖一等奖5 项等；发表论文2244 篇，其中SCI 收录论文1245 篇；授权专利24 项；出版专著/译著20 余部；出版《医患交流癌症防治与康复系列丛书-百问百答》《中国抗癌协会科普系列丛书-癌症知多少》科普丛书；牵头或参与制定肿瘤诊疗指南、规范、共识等共204 项，包括《中国女性乳腺癌筛查指南》《中国临床肿瘤学会原发性肺癌诊疗指南》等，为各类肿瘤规范化诊疗提供证据支持。

积极搭建学术交流平台，主办《中国肿瘤临床》《Cancer Biology & Medicine》杂志。《中国肿瘤临床》《Cancer Biology & Medicine》（郝希山院士主编）由“中国肿瘤学之父” 金显宅教授于1963 年创刊，是中国第一本肿瘤学术期刊，先后被SCOPUS、PubMed、SCI 等国际权威数据库收录，多次获评“中国最具国际影响力学术期刊” “中国高校优秀科技期刊” 等荣誉，并被科技部中国科学技术信息研究所收录为“中国科技核心期刊”，2018 年获得首个影响因子4.607，在全球肿瘤学222本期刊中排名55 位，属Q1 类，在国内5 本肿瘤学SCI 收录的期刊中排名第1 位。

举办学术会议等活动，凝聚创新人才和力量，共促肿瘤医学创新发展。中心成立以来共举办国际/全国性会议52 场，参会人数达到1.5 万余人，包括“第22 届亚太抗癌大会”、“中美肿瘤精准医学高峰论坛” “肿瘤转化医学国际研讨会” 等活动，凝聚肿瘤医学领域各类创新人才和力量，推动我国肿瘤防治工作出不断向前发展。

努力加强国际交流，成立联合研究中心。中心注重加强国际合作，积极拓展国际交流渠道，提高中心国际影响力。先后与NCI、NFCR、美国M. D. Anderson 肿瘤中心、哈佛大学医学院、韩国原子力医院、德国癌症中心、英国伦敦国王学院、俄罗斯彼得罗夫国家癌症研究中心等开展了广泛而深入的合作。与 NCI合作开展“多中心国际性以医院为基础的亚洲淋巴瘤病例对照研究项目”，与美国加州大学、西奈山医学院合作建设分子诊断和生物信息平台、与俄罗斯彼得罗夫国家癌症研究中心共同成立“中俄乳腺肿瘤整形联合研究中心” 等。

提升公共服务水平，把肿瘤疾病防治科普宣教扩展到社会各个角落。技术推广方面，中心通过建立培训基地、举办培训班、到基层培训等方式，推进适宜技术在基层的推广应用。依托全国肿瘤临床/病理医师进修班每年培训来自全国20 多个省市自治区进修学员200 余人；通过举办全国乳腺癌术后乳房重建学习班、全国乳腺X 线诊断Workshop 培训班、肿瘤分子诊断及大数据分析培训班等，培训基层人员4000 余人。通过专题讲座、病例分析、远程会诊等方式，努力为基层及网络单位培养复合型专业人才。开展女性乳腺癌防治示范区建设，进行健康宣教、预防筛查、早诊早治，全面提升乳腺癌综合防治水平，对于建立适合我国贫困农村地区的乳腺癌防治体系进行初步探索。科普工作方面，注重发挥导向、育人、辐射的功能，每年策划健康科普类宣传活动20 项，发布科普报道500 余条，经官方网站、微信、抖音账号等平台发布科普信息400 余条。2013 年至今，共计策划科普类宣传活动100 余项，发布科普报道5000 余条，并联合主流优质媒体开展主题宣传日系列科普报道10 余项，将肿瘤科普教育覆盖到广大群众。联合政府部门、抗癌组织等，每年4 月开展“全国肿瘤防治宣传周” 活动，成功举办品牌宣传周活动近20 场，开展肿瘤义诊咨询、疾病免费筛查防治知识讲座等活动，把肿瘤疾病防治的科普宣教扩展到社会各个角落。

加强协同创新研究网络建设带动肿瘤防治领域的协同发展

中心搭建了覆盖面广的协同网络，由国家中心、区域中心（分中心和核心单位）、基层单位三个主要层次组成。

依托国家肿瘤临床医学研究中心成立分中心：2017 年在北京大学深圳医院成立深圳分中心，2018 年在中国医科大学第一附属医院成立分中心，分中心的建设将成为国家肿瘤临床医学中心从肿瘤临床研究成果向临床转化应用和基层普及推广的前沿和试验田。国家中心在肿瘤疾病的临床能力、人才培养、临床及转化研究方面进行扶持，协助分中心开展肿瘤的预防、筛查、治疗、康复护理等多领域研究，在肿瘤疾病规范化普及和推广方面辐射，合作双方将通过密切合作，构建共享的公共服务平台；加强资源配置，汇聚和培养更多的专业人才；强化协同创新研究，加强质量控制，产出高质量的研究成果，带动肿瘤防治领域的协同发展。

核心网络单位建设：2013 年10月中心与包括辽宁省肿瘤医院、吉林大学第一附属医院、等在内的20余家省级肿瘤医院签署了协同研究网络协议，搭建了覆盖面广的协同研究网络。

全国肿瘤专科联盟：联合全国30 个省市自治区52 家医院共同组成，为国内首个全国性肿瘤专科联盟。全国肿瘤专科联盟成立后，中心将充分发挥自身优势联合成员单位，通过搭建跨区域肿瘤防治体系，提升基层肿瘤疾病救治能力。

“津京冀”甲状腺癌专科联盟：2016 年度，中心组织津京冀10 余家医院联合成立了津京冀（环渤海）甲状腺癌诊治联盟。旨在探索出一条改善诊疗水平发展不均衡的道路，通过定期向周边地区开展远程会诊、学术交流和专业培训等方式，把优质诊疗资源、技术水平辐射到基层，由点带面地推动环渤海地区诊疗水平实现“高原” 式发展。2017 年联盟进一步壮大，来自津京冀三地的57家医院共同携手，成立“津京冀” 甲状腺癌专科联盟。该联盟作为国内首个甲状腺癌区域化协作团体，以促进环渤海区域甲状腺癌整体诊治水平为目标，以多学科合作（MDT）为导向，集聚三地甲状腺癌资源优势，积极推动环渤海地区及天津市周边地区甲状腺肿瘤的事业发展，以促进我国甲状腺癌整体诊疗水平和规范程度的提升。

肿瘤防治示范区：中心就与河西区联手打造了我国第一个政府部门与医疗机构共建的肿瘤防治示范区。