浅析原料药的制备工艺

李刚 蔡秀芳

摘 要：就我国化学原料药的制备工艺作简要分析，為后来研究者提供一个了解的平台。

关键词：原料药；制备工艺

随着我国科学进步的发展，人民生活水平的提高，对于生活质量的追求也越来越高，这也促进我国制药工业的不断发展和提高，但是制药工业的水平距离人民群众的实际需求还有着一定的差距，特别是在硬件方面（比如制药工业所需要的场地、制药过程中所必备的工具和机器）、软件方面（比如制药工业所需要的技术和某些方面），这些方面距离西方发达国家先进的制药水平还有着一定的差距，这也导致了在制药过程会出现一些各种各样的情况出现。基于这些情况的出现，我国药品的监管部门在2005年，经研究并颁发了《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》，以这个文件为蓝本，用于指导我国原料药的研制和开发，从而进一步促进我国原料药工业的研制和开发，不断朝着进步的方向发展，从而推荐我国制药工业的水平不断地国际先进国家的制药水平靠近。

1 概述

制药工艺是一项公认的技术要求高、操作过程复杂的工作，操作过程中稍加疏忽，就有可能出现各种不安全因素，直接威胁制药工作人员的生命健康及人身安全。《化学药物原料制备和结构确证研究的技术指导原则》（2005年），这个指导原则是在根据制药过程当中，对于药物的实际属性进行了通盘考虑的基础之上来制定，是对于原料药品制药工业所需要的工艺的一个根本性的指导文件，具有重要的理论意义和实践价值。它虽然没有对制药过程可能会出现的所有问题进行罗列，但是对于原料药制造过程中出现的一般性问题都进行了详尽的论述，从而推动我们制药工作的进一步发展。

2 原料药制备研究的一般过程

原料药的制备过程主要包括以下六个步骤，分别是：1）确定目标化合物；2）设计出适宜的合成路线图；3）制备完成出目标化合物；4）对于结构方面进行确证；5）对于工艺进行进一步的优化；6）中试放大研究以及最终进行工业化生产。这6个步骤向我们完整的展现出原料药制备的一个过程，具体到原料药制备的实践当中却不一定是完全的根据上面六个步骤来进行的，在实践的操作过程中，需要对药品完全的熟悉，尤其是药品的性质等。打个比方来说，比如在打算进行研制某种药物时，必然要预见之后将要进行的批量化生产来进行预评估，这样才能保证后期推入市场的可能性，而且除此以外，在产品研发的整个生命周期当中，我们需要了解到原料药的制备工作属于最基础最基本的工作，这就要求我们再后期的研制和开发当中必须保证安全系数在一个比较高的水平。当前我们的化学药品种类繁多，为了不断地深化药品的质量，确保各级群众的用药安全，必须对每种药品进行详尽的分析和了解之后，才能加大开发力度进行下一步的使用。

3 原料药制备研究的基本内容

3.1 工艺的选择

要想进一步的提高原料药的产品质量，就必须在工艺设计的选择上、如何开展具体的实施上下功夫，针对这篇文章讨论的化学原料药，笔者认为最重要的就是要选择好化学反应以及另一个重要的分离纯化方法。随着科技的进步和制备工业的发展，就目前而言有机合成化学可以说是发展到比较高的程度了，几乎可以这样认为所有的结构分子，我们可以通过各种各样的反应都把他给制备出来。所以说笔者认为，不能把能不能进行反应作为一个难题来看待，而如何选择反应确实一个以往容易被忽视的问题，甚至可以这样认为，所谓工艺选择上存在的根本性问题就是如何选择一个恰如其分的好反映！如何把看起来复杂的分离纯化方法简单化之就可以被认为是一个很好的策略。

3.2 起始原料和试剂的要求

化学原料药的制备是从一些纯度相对不高的商业化原料和试剂开始的。一般情况下，制备工艺中的起始原料和试剂应当具备明确的分子式、化学结构和化学名称，其理化性质和杂质概况应当有公开发表的文献作为参考，申报注册时应一并提供相关的参考文献。如果不能提供相关研究文献，则要作为全新化合物对待，应对其工艺、结构、杂质和稳定性等进行全面研究，并建立必要的过程控制方法和终点检查标准，相关研究资料应与其他申报资料一并提供。有些时候，溶剂对于制备工艺和产品质量的影响要比我们想象的更加严重，尤其是原料药精制溶剂的变化，这种变化可能对原料的固体形态会产生直接影响。由于原料药的固体形态与其溶解速度以及制剂的释放、溶出速度、生物利用度等直接相关，因此，溶剂的变化可能会造成药品有效性甚至安全性的变化。

3.3 制备工艺的过程控制和中间体要求

在整个药品制备生命周期的初期，必须要对生产的每个环节进行详尽的检查，每个中间环节中都要进行或是简单或是复杂的表征；随着工艺技巧的娴熟以及工作经验方面的不断累加，我们发现在工艺整个环节当中的关键性反应和重要的中间体逐渐地呈现在我们眼前。在进行申报注册的时候，必须要把过程控制的关键性部分、中间体的关键性步骤、以及最终出厂产品的质量标准已经能够建立起来了。在这里需要特意强调的是，如果只想着依靠最后的产品质检是很难能够控制住原料药的质量关的，必须要在生产药品的中间环节进行必要的控制，我们要从保证药品质量、最大程度上的减少药品当中存在的杂质角度出发来考虑问题，因此，笔者认为应该从以下几个环节来加以控制：1）反应物品的选择、所选择试剂的质量以及纯度都需要采取必要的加以控制。2）必须搭建起对于中间体建立过程的方法控制过程。3）对于生产工艺的过程采取严格的验证。4）对于原料药的终点进行严格的进行。

在整个的制备过程当中，对于距离终端产物越近的反应，那么对于原料药最终的质量会产生越大的影响效果。所以我们需要对于反应和粗品的一个纯化过程采取必要的详尽解释。这些细则解释主要包含以下的内容：制备的过程分析、粗品最终的生产率、粗品最终纯度的检验方法等等。

4 结语

在原料药的制备工艺过程中，如果我们仅仅认为只要生产出符合相关要求的原料药即可的话，这种想法是严重不可取的。我们必须将次纳入到保证药品安全、老百姓使用可靠且有效、药品质量安全可控的前提和背景下来进行考虑才行。同时，某种验收合格的制备工艺只有在持续不断地生产出稳定的、同时符合质量严格要求的产品之时，才能被认为是一个合格的制备工艺。基于以上原因，验证工作成为了在整个工艺研究必不可少的一个环节，作为药品的生产企业，必须把工艺验证工作作为药品生产以及监督整个生命周期的生命线来看待，对于工艺验证给予严格的重视，保证药品生产质量的稳定性，尽最大可能地降低药品生产环节中所存在的安全隐患。

参考文献

[1]霍秀敏.化学药物分析方法验证的内容和评价[J].中国新药杂志，2009（10）.

[2]单正香.化学原料药的制备工艺研究[J].科学与财富，2014（3）.