入院时中性粒细胞与淋巴细胞比值和血糖水平对急性脑出血患者短期预后不良的预测价值

杨小旺 张富山 褚小朋 杨永新 高丽 孙昌勇 滕兆平

急性脑出血发病凶险，致死致残率高，目前尚缺乏有效的特异性治疗方法[1-2]，既往研究显示多种因素影响急性脑出血患者的临床预后[3-4]，主要有年龄、糖尿病、血肿体积、脑水肿、血压变异性、入院即刻血糖(admission blood glucose，ABG)及美国国立卫生研究院卒中量表评分(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)等，其中有关ABG和糖尿病对预后的预测价值争议较多，脑出血后血肿周围的炎性反应是继发性损伤的重要组成部分，是影响患者预后的主要因素之一[5-6]，中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)作为一种新型炎性标志物，与肿瘤、冠心病、缺血性脑卒中等多种疾病的病情及预后密切相关[7]，但NLR与急性脑出血患者预后的研究相对较少。本研究通过回顾性分析226例急性脑出血患者的临床资料，旨在探讨影响急性脑出血短期预后不良的因素，并比较入院时NLR和ABG对急性脑出血患者短期预后不良的预测价值，为临床诊治提供参考。

1 对象和方法

1.1 研究对象回顾性分析 2017-01-2018-05期间作者医院神经内科就诊并经头颅CT证实的226例急性脑出血患者临床资料，所有患者入院后按中国脑出血诊治指南(2014)进行治疗。纳入标准：(1)年龄≥18岁；(2)发病时间≤24 h；(3)选择保守治疗的患者。排除标准：(1)外伤或肿瘤所致的脑出血；(2)动脉瘤、蛛网膜下腔出血或脑室出血；(3)既往有严重肝肾等重要脏器功能不全、血液病、自身免疫性疾病、恶性肿瘤；(4)长期使用糖皮质激素及免疫抑制剂；(5)发病时合并感染；(6)发病前有卒中病史且改良Rankin评分量表评分(modified Rankin scale，mRS)≥1分；(7)失访或依从性较差。根据发病3个月时mRS评分将患者分为预后良好组124例(mRS≤2分)和预后不良组102例(mRS>2分)。

1.2 方法

1.2.1一般临床资料：入院时详细记录患者的临床资料，包括年龄、性别、高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病等，卒中史、用药史、吸烟、饮酒等个人不良生活史以及收缩压、舒张压和NIHSS评分。高血压定义：有高血压病史，或无高血压病史但入院非同日测量血压至少3次收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg[8](1 mmHg=0.133 kPa)；糖尿病定义：有糖尿病病史或空腹血糖≥7.0mmol/L，口服葡萄糖耐量试验(OGTT)中2 h血糖≥11.1 mmol/L，或随机血糖≥11.1 mmol/L[9]；吸烟定义：发病前平均每天吸烟≥1支/d，并持续时间≥1年，饮酒定义：平均饮白酒(啤酒和果酒按酒精含量换算为等量白酒)摄入≥50 g/周，并连续饮≥1年[10]。

1.2.2影像学检查：所有患者入院时立即采用GE Lightspeed 64排螺旋 CT扫描仪进行头颅CT扫描，层间距是10 mm，脑出血部位根据国际疾病分类(ICD-10)中出血部位的分类方法，分为脑叶、深部脑出血、脑干、小脑、出血破人脑室等，当出血主要累及脑叶的皮质或皮质下白质时，被认定是脑叶，当出血仅限于内囊、基底节或丘脑时，被认定是脑深部；应用多田氏公式计算血肿体积：血肿体积(mL)=ABC/2，其中A为血肿最大截面的最长直径(cm)，B为垂直于A的血肿宽度(cm)，C为血肿出血层面层厚(cm)。

1.2.3实验室检查：患者在输液前采集肘正中静脉血完成血常规、血糖等相关实验室指标检测，血常规检测采用日本 Sysmex公司的XE2100血球仪及配套试剂检测，根据血常规中的中性粒细胞计数(ANC)、淋巴细胞计数(ALC)计算NLR值；ABG检测采用美国Beckman Coulter公司的LX20全自动生化分析仪进行检测。

1.2.4预后评估：患者于发病后3个月由专科医师对其进行门诊随访，使用mRS评分量表评估神经功能转归，评分标准为：0分：完全无症状；1分：轻微症状；2 分：轻度残疾；3分：中度残疾；4分：重度残疾；5分：严重残疾；6分：死亡，以mRS≤2分定义为预后良好，mRS>2分定义为预后不良。

1.3 统计学处理应用SPSS 21.0统计软件进行统计分析，符合正态分布的计量资料采用均数±标准差表示，两组均数间比较采用两独立样本t检验；非正态分布的计量资料采用中位数(四分位数间距)表示，两组间比较采用Mann-Whitney检验；计数资料采用χ2检验；采用多因素二元Logistic回归分析影响急性脑出血患者短期预后不良的独立危险因素，并绘制ROC曲线评价NLR和ABG对急性脑出血短期预后不良的预测价值，根据Youden指数确定最佳截断值。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床特征比较预后不良组患者的年龄、入院时NIHSS评分以及糖尿病、饮酒比例均明显高于预后良好组(均P<0.05)。结果见表1。

2.2 两组患者影像学特征与预后良好相比，预后不良组患者血肿体积较大，出血破入脑室的比例较高(均P<0.05)，两组患者脑出血部位比较差异无统计学意义(均P>0.05)。结果见表2。

2.3 实验检查结果比较与预后良好相比，预后不良组患者入院时WBC、ANC、NLR、ABG水平均明显升高，ALC明显降低(均P<0.01)，而PLT水平比较无统计学差异(P>0.05)。结果见表3。

2.4 Logistic 回归分析将上述有统计学意义的指标作为自变量(包括年龄、糖尿病、饮酒、NIHSS评分、血肿体积、出血破入脑室、NLR、ABG)，预后是否不良为因变量(预后不良=1，预后良好=0)，进行二元Logistic 回归分析，结果显示患者年龄、血肿体积、NIHSS评分、NLR及ABG升高是预后不良的独立危险因素(均P<0.05)。结果见表4。

表1 两组急性脑出血患者的临床资料比较

注：NIHSS ：美国国立卫生研究院卒中量表，表4同；1mmHg=0.133kPa

表2 两组急性脑出血患者出血量及出血部位比较

表3 两组急性脑出血患者实验检查指标比较

注：WBC：白细胞计数；ANC：中性粒细胞计数；ALC：淋巴细胞计数；PLT：血小板计数。NLR：中性粒细胞与淋巴细胞比值，ABG：入院时血糖；表4及图1同

表4 影响急性脑出血患者短期预后不良的多因素二元Logistic 回归分析结果

2.5 ROC曲线分析NLR和ABG预测预后不良的曲线下面积为0.767(95%CI：0.705～0.829，P<0.001)、0.678(95%CI：0.609～0.747，P<0.05)，当NLR预测预后不良截断值为2.341时，对应的敏感性为70.6%，特异性为73.4%，阳性预测值和阴性预测值分别为68.6%、74.4%；当ABG预测预后不良的截断值为7.475时，对应的敏感性为48.0%，特异性为77.4%，阳性预测值和阴性预测值分别为63.6%、64.4%。结果见图1。

3 讨论

急性脑出血患者短期预后相关影响因素的研究一直是目前临床研究的热点，但由于脑出血的病因复杂，影响预后的因素较多，纳入对象以及研究方法不同，导致研究结论存在一定差异。

图1 NLR和ABG预测急性脑出血短期预后不良的ROC曲线图

本研究共纳入226例急性脑出血患者，其中预后不良102例，占45.1%，比例略低于Wang等[11]报道的49.1%；采用二元Logistic回归分析显示患者入院时年龄、血肿体积增加、高NIHSS评分、NLR及ABG升高是急性脑出血患者短期预后不良的独立危险因素，这与既往相关文献报道结果一致[12-13]。

脑出血后除血肿本身导致原发性脑损伤外，还存在继发性脑损伤，继发性脑损伤主要为由炎性反应、脑水肿及代谢产物的毒性作用，而血肿周围炎性反应是继发性损伤的重要组成部分。研究表明[14-17]，脑出血后外周血白细胞及中性粒细胞计数升高，淋巴细胞计数降低，浸润的中性粒细胞释放炎症和细胞毒性介质，通过促进毛细血管通透性、细胞肿胀和血-脑屏障损伤而增强病灶周围水肿；淋巴细胞是主要的免疫调节细胞，其减少和功能失活是脑损伤的特征标志，是交感神经系统和下丘脑-垂体-肾上腺轴过度活动的结果；NLR整合了中性粒细胞与淋巴细胞改变的临床意义，被认为是稳定有效的炎性反应标志物，可作为急性期炎性反应的指标并可提示患者病情的严重程度。本研究单因素分析结果显示，预后不良组白细胞计数、中性粒细胞计数及NLR值明显高于预后良好组，而淋巴细胞计数明显低于预后良好组，二元Logistic 回归分析显示NLR升高是急性脑出血患者短期预后不良的独立危险因素。这与既往研究结果一致[17-18]。

急性脑出血患者短期预后不良与高血糖之间是否存在关联及其与糖尿病的关系目前尚存争议[19-20]。越来越多的研究结果显示[21-22]，ABG升高和糖尿病是急性脑出血患者短期死亡和预后不良的危险因素，高血糖性脑损伤的机制推测涉及直接毒性作用、自由基形成、缓激肽释放和细胞质游离钙升高[23-24]，最终导致血-脑屏障破坏、血管源性脑水肿、血肿扩大、血肿周围神经元凋亡增加及自噬减少，这些病理生理学改变可能与急性脑出血后高血糖患者的预后不良相关。脑出血患者急性期血糖升高的机制十分复杂，有研究[22]认为急性脑出血出现血糖升高的可能机制与应激反应、激素改变及代谢异常有关，这些因素共同作用抑制组织对葡萄糖的利用、对胰岛素的反应性和和敏感性降低，血糖水平升高。本研究单因素分析结果显示，预后不良组患者合并糖尿病史的比例和ABG水平较预后良好组高，二元Logistic 回归分析显示ABG水平升高是急性脑出血患者短期预后不良的独立危险因素，而糖尿病并非是预后不良的独立危险因素。这与Sun等[26]研究结果基本一致。

本研究通过ROC曲线分析评价NLR和ABG对急性脑出血患者短期预后不良的预测价值，结果显示，NLR及ABG预测急性脑出血预后不良的曲线下面积分别为0.767和0.678，当NLR预测预后不良的截断值为2.341，其预测敏感性和特异性分别为70.6%和73.4%，阳性预测值和阴性预测值分别为68.6%、74.4%；当ABG预测预后不良的截断值为7.475时，其敏感性为48.0%，特异性为77.4%，阳性预测值和阴性预测值分别为63.6%、64.4%。与ABG相比，虽然NLR预测短期预后不良的预测价值高于ABG，但两者预测的敏感性和特异性均欠佳，可能与影响急性脑出血患者短期预后不良的因素较多有关，单一指标不能充分反映整体情况，需要联合两种或两种以上指标提高预测价值[18]。

综上所述，本研究结果显示，入院时年龄、血肿体积、NIHSS评分、NLR及ABG升高是急性脑出血患者短期预后不良的独立危险因素，NLR和ABG对急性脑出血患者短期预后不良有一定的预测价值，两种或两种以上指标联合检测可能提高预测价值。由于本研究属小样本单中心研究，未纳入手术治疗及重症患者，实验室检查指标受样本采集时间影响较大，缺乏动态观察等，因此，有关影响急性脑出血短期预后的确切因素尚需今后进一步验证。