临床研究数据安全监察计划与伦理审查*

黎欣盈 张念樵 陆 麒

1 数据安全监察计划及其相关法规

1.1 数据安全监察计划

数据安全监察计划(Data and Safety Monitoring Plan,DSMP)是指包括方案概要、试验管理、数据管理和分析、质量保证、法规、试验安全、试验的有效性、数据安全监察计划的实施、必要时制定数据安全监察委员会(Data and Safety Monitoring Board,DSMB)的计划[1]。

1.2 相关法规及其启示

国内外多项法规都对临床研究中的数据安全监察提出了具体要求，见表1。

表1中罗列了提及DSMP或DSMB的现行版法规、指导原则或评价标准，笔者通过比较旧版与新版，发现大部分是新增或更加详细阐述了DSMP或DSMB的相关内容，说明这是一个值得关注的审查要点。《儿科人群药物临床试验技术指导原则》还特别指出了对DSMB的要求，提示在实际审查中应关注涉及弱势群体的临床试验与DSMB之间的联系。但是，法规中提及DSMP与DSMB时语境多为“可以建立”、“必要时”、“如有”、“适当时”，并无硬性的、明确的要求。据此，国内伦理委员会在审查项目时尚未将DSMP列为方案审查的要素之一。对于干预性研究和一些风险较大的多中心临床试验，DSMP和DSMB对于受试者保护起到了非常重要的作用，而在研究过程中很多安全性报告的总结也都来自于DSMB，伦理委员会如果忽视了对这一要素的审查，可能就忽视了保护受试者的重要内容。

2 DSMP的主要内容

2.1 研究项目的基本信息

研究项目的基本信息作为DSMP的第一部分，主要包括整个研究方案的大致情况，类似于一个方案的摘要。其内容包括：研究目的、入排标准、疗效评价标准、风险获益比、研究过程等具体内容。DSMP的研究项目信息能够为DSMP的实施者提供一个简明扼要的概念，了解方案的大致情况。

表1数据安全监察相关法规的具体条款内容

法规来源条款内容国家食品药品监督管理局《关于印发药物临床试验伦理审查工作指导原则》(2010年)国食药监注[2010]436号[2]第三十三条 伦理委员会在做审查决定时,应符合以下条件:(五)如有需要,试验方案应有充分的数据与安全监察计划,以保证受试者的安全。国家市场监督管理总局《药物临床试验质量管理规范(修订草案征求意见稿)》(2018年)[3]第三十六条 申办者在试验管理、数据处理与记录保存中应当符合以下要求:(二)申办者可以建立独立数据监察委员会,以定期评价临床试验的进展情况,包括安全性数据和重要的有效性终点数据。独立数据监察委员会可以建议申办者是否可以继续实施、修改或停止正在实施的临床试验。独立数据监察委员会应当有书面的工作流程,应当保存所有相关会议记录。国家食品药品监督管理总局《儿科人群药物临床试验技术指导原则》(2016年)[4]3.数据和安全监察临床试验数据监察委员会(Data Monitoring Committee,DMC)也称为数据和安全监察委员会(Data Safety and Monitoring Boards,DSMB;Data and Safety Monitoring Committee,DSMC),由一组具备相关专业知识和经验的与试验无任何利益关系的专业人员组成,定期对试验数据进行分析评价。其职责是:确保受试者安全和利益;确保试验的完整性和可信性;及时、准确地将试验结果反馈到临床试验相关的领域。儿科人群属于弱势群体,为了保证儿科受试者的权益,确保试验的完整性和可信性,应根据药物特点、适应证人群、试验操作难度等情况进行全面的风险评估,必要时应建立DMC。DMC的组成、职责和操作原则等参照在成人试验中比较成熟的体系和规范。中国国家认证认可监督管理委员会认证技术规范文件《涉及人的生物医学研究伦理审查体系要求CTS01-2017》[5]4.1.2 C审查数据与安全监察计划(如有),确认该计划对受试者提供了充分保护。世界卫生组织《生物医学研究审查伦理委员会操作指南》(2000年)[6]六、审查(二)审查的要素1、研究的科学设计和实施(6)对研究实施过程的监测和审查的适当的规定,包括成立数据安全监查委员会。国际医学科学组织理事会联合世界卫生组织制定《涉及人的健康相关研究国际伦理准则》(2016版)[7]1指南四:研究参与者的风险:……要确保有妥善处理和减少风险的计划和程序,例如:设立数据安全与监督委员会(DSMC),评估和审核研究过程中有害的和有益的数据。

2.2 研究的风险等级评估和理由

对于研究风险等级的评估难以用数学公式或运算法来表示，很多情况下必须在关注具体研究背景的情况下进行判断。笔者通过查阅文献，研究的风险等级界定可分为最小风险标准、超过最小风险的少许风险以及群体风险， 具体的风险评估标准如下[7]13。

不大于最小风险(最低风险)：最小风险水平通常通过比较预期危害的概率和程度与日常生活中或在进行常规身体或心理检查或测试过程中通常遇到的危害的概率和程度来定义。比较的目的是通过类比其他生活领域活动的风险来确定可接受的研究风险的水平：当活动的风险被认为对于参加研究的人群是可接受的，并且该活动与研究中参与的活动相似，那么同样的风险水平在研究范围内应该被认为是可以接受的。这些比较通常意味着，当严重危害的风险非常小时，研究风险基本很小，与更常见的不良事件相关的潜在危害也很小。

超过最小风险的少许风险：鉴于尚未有超过最小风险值的少许风险的准确定义，必须确保风险的增加量仅高出最小风险水平的一小部分，并且是理性的人可接受的。

群体风险：某些领域(如流行病学、遗传学和社会学)可能给有关社区、社会、家庭或特定种族与民族的利益带来风险。例如，某研究结果表明(无论是正确还是错误)，某个群体对酗酒、精神疾病或性传播疾病的比例高于平均水平，或其属于某些遗传疾病的易感人群。这样的研究结果会使某个群体被污名化或使其遭受歧视。

笔者建议，除了“最小风险标准”与“超过最小风险的少许风险”的研究，其他研究都可界定为中高风险研究，对于此类研究，研究者应当在研究方案设计的同时制定数据安全监察计划。

2.3 根据风险评估拟定监察频率及监察者

计划监测的时间点可以设置固定的时间间隔或根据试验进展如特定数量的受试者入组后进行监察；由研究者、独立医师、项目管理人员或数据安全监察委员会等作为项目监察者。

2.4 监测的具体数据

具体检查的数据包括：不良事件(adverse event,AE)/非预期不良事件(unanticipated adverse event,UAE)/严重不良事件(serious adverse event,SAE)/可疑的非预期的严重不良反应(suspect unexpected serious adverse reaction,SUSAR)/非预期事件(unanticipated problems,Ups)/非预期药物不良反应(unanticipated adverse drug reaction,UADR)/预期的药物不良反应(adverse drug reaction,ADR)、方案偏离/违背的情况/必须运用医学和科学的判断决定是否对其他的情况加速报告的其他重要医学事件等。

2.5 分析和解释数据的程序

根据监测到数据进行相关统计分析，从统计学角度分析和解释数据的含义，是否具有统计学意义，根据统计结果来设置相关应急预案。例如，预期问题的预案与非预期问题预案，设置有效联系电话和报告途径、紧急联系人等；应急预案小组人员及分工、抢救绿色通道等。如果监测到的相关数据威胁到受试者的生命安全，且研究在盲法控制下，受试者无法获得正确的治疗方法，可以申请紧急破盲并告知研究者如何处理和保护受试者。

2.6 保证数据安全的对策

在一项临床研究方案中，应对数据安全问题，研究者需要拟定必要的风险防控预案，在发生数据安全问题时能够做到迅速及时响应。所以在DSMP中，要明确出现安全问题之后，救治责任主体是谁、具体救治方案如何操作、对特定的事件或特定的终点计划采取什么样的措施、如何做好后续处理等问题。该计划内容必须要在DSMP中准确清晰描述清楚。

2.7 报告机制

报告机制类似于临床研究跟临床试验质量管理机构有关的具体报告制度。在DSMP中，明确说明哪些内容的事件需要报告，如何报告，报告给谁，报告时限问题等。其具体内容包括，上报发现的问题范围、与机构/伦理委员会沟通流程、报告方式等。报告机制能够进一步确保受试者的安全，同时对于研究者的行为起到了很好的规范和约束作用。

3 DSMB的组成和主要工作

3.1 组建依据

当研究为中高风险且研究设计复杂、涉及以下主要问题时，需要组建DSMB，履行独立于申办方与研究者之外的监察责任。具体包括监察该试验是否旨在提供有关医疗干预的有效性和/或安全性的确切信息；是否有先前的数据表明正在研究的干预措施有可能诱发潜在的不可接受的毒性；该试验是评估死亡率还是有另一个主要终点, 治疗组是否具有安全性和有效性；如果试验待验证的主要问题得到明确解决，即使次要问题或合并安全信息尚未完全解决，提前终止试验是否从伦理上需要引起重视并详细讨论。

3.2 主要工作

DSMB的核心职责是对一项研究是否应继续开展或修订方案提出建议，另一个主要职责是加强项目的质量控制与管理。DSMB履行的具体职责包括如下几个方面。

审查研究方案。DSMB应在伦理委员会审查研究项目后、研究启动前对方案进行审查，在充分考虑伦理委员会对受试者保护提出的意见或建议基础上进一步对研究的科学性提出建议。DSMB对方案的审查亦可避免申办方或研究者制定的研究程序会对其任何一个成员的监察能力造成影响。

研究项目的质量控制程序进行审查。DSMB应该确保研究具有搜集、上报准确数据信息的程序。在研究开始前，DSMB也需要确保其自身知晓并理解研究的数据管理方式和质量控制程序。

评估在研项目的质量。DSMB的首要任务是评估研究的科学设计，在确保研究设计科学的基础上对研究的质量进行有利的监察。具体评估要素包括：受试者的入组是否符合入排标准，组间是否出现显著的患者重要特征的不平衡性；审查研究干预对受试者的有效性，以评估是否需要及时完成研究；受试者对研究干预的依从性；研究人员对方案及研究中心的依从性；统计上报数据的完整性及准确性。

评估安全性和有效性数据。DSMB对项目的安全性和有效性数据评估是其核心职责，并提出对项目进度的关键性建议：建议研究继续进行；当研究达到有利的风险受益比时终止研究；研究的风险受益比不佳时终止研究；研究无法回答目标问题时终止研究；初步及进一步分析研究的总体情况；根据事件的持续发生率修改样本量。

获邀参与研究结果分析。因DSMB对研究干预有效性和安全数据的非盲审查、对整个项目的质量控制审查获得了独特的见解，在某些情况下，其成员可能会被邀请研究最终结果的解释。尽管DSMB成员的参与十分有价值，但因要保证其独立性，不提倡DSMB成员作为研究成果的作者之一。而且，参与研究结果分析并不是DSMB的义务和责任[8]。

3.3 委员会的组成、独立性和利益冲突

DSMB由申办方根据研究需求进行任命组建，其组成可包含多学科成员，包括医学专家、非医学背景专家、统计学家、伦理专家、受试者来源的社区代表、有临床研究基础的专家、曾被委任于DSMB工作的专家等。另外，针对不同的研究，DSMB还应包含相应学科背景的专家，如关于公共卫生研究的DSMB应有流行病学专家、关于微生物或生物化学研究的DSMB应有基础科学专家等。DSMB的规模根据研究涉及的各方面问题、复杂程度、风险大小以及其需要监察目标研究数目来确定(多中心临床研究往往需要设立DSMB)。

DSMB与伦理委员会在职能上的最大差异是其独立性。DSMB仅对研究提出有关建议，供申办方和研究者进行参考，并不具有行政决策权力。而且，申办方可选择接受其建议与否。

参与研究或与研究项目存在潜在或实际利益冲突的人员不适宜担任DSMB成员。DSMB由申办方负责组建，但DSMB在研究过程中评估数据与质量控制审查能力、做出建议的独立性不应受到影响。申办方应为DSMB成员提供合理的报酬，但不应影响其监察结论[9]。另外，DSMB成员还应认识并规避相关利益冲突。

3.4 会议内容

一般应在研究正式启动前召开DSMB会议，主要讨论确定DSMB的工作职责和标准操作规程的适用性、数据安全监察计划的可操作性、项目正式启动前的最新版研究方案在伦理学与科学性以及执行可行性上是否还存在问题、将来DSMB会议上使用的研究报告内容格式与要求等。

当研究招募了第一例受试者并实施了方案中的拟定干预开始，DSMB就应进行早期监察，为求尽早发现与研究操作相关的一些问题如干预有效率、是否遵守限制条款、干预组内的基线平衡或变异度、对研究操作的依从性等，以及时提出解决对策，保障接下来研究的质量及结果的可信性。

在研究进展期，对试验主要结局指标等监察项目进行按预先确定的时点(如每3个月或每招募50名受试者)进行中期分析[10]，分析时点可根据项目具体的进展情况进行修改。中期分析的目的是为了衡量风险受益比是否符合科学性和伦理性依据，同时可作出以下建议：研究继续进行或终止、修改研究方案或监察程序以确保受试者的安全、修改招募条件或数据搜集程序以保障研究的质量与科研诚信、修改知情同意书或其他应告知受试者的信息材料。

综上，笔者认为，在会上主要由统计学专家对数据安全性分析，说明是否有统计学意义，医学专家解释相关原因。而伦理专家在DSMB中担当重要的角色，包括在研究启动前参与审查研究方案，辨识研究设计问题或提出相关问题需体现在知情同意书中的建议；在项目进展过程中，针对研究发现的新进展、新信息、新数据等，主动提出修改知情同意书的建议；当一个研究出现非预期的决策点(在科学上难以解释)的情况下提出关键性的看法。例如，当研究的中期分析显示一种干预措施在减缓慢性疾病主要症状上有预期效益，但受试者却出现不明原因的生存情况恶化，在这种情况下没有绝对正确的理由(多大的预期效益或多严重的受试者生存情况恶化)去决定该研究应继续开展或终止。当研究出现科学上无法衡量及解答的问题时，即应从伦理学的角度去评判。伦理学家可在DSMB中充分发挥保护受试者权益的作用。

4 伦理审查与DSMP、DSMB

4.1 临床研究相关方对DSMP的认知

笔者通过统计本单位2012年～2018年共279 个由申办方发起药物/器械临床试验项目发现，国际多中心项目拥有DSMP和DSMB的比例为91%和36%，国内多中心比例为 47%和13%。根据对本单位共16个获批GCP研究资格的专业共180名中级(含)以上职称的研究者进行问卷调查，发现84%的人员对DSMP的知晓程度极低，对相关知识也并不熟悉和关注。

临床研究相关方对DSMP的认知不足、重视不足、实践不足的主要原因有：DSMP主要由申办方负责，根据研究项目的需求而定，覆盖面并不广；我国相关法律法规中有提及但并没有强制执行，易造成临床研究相关方的忽视；国内GCP以及伦理培训中极少涉及这类内容，培训不足导致大家对数据安全监察的意义理解不够透彻。

4.2 伦理审查对DSMP的关注

目前国内的临床研究伦理审查现状为初始审查时侧重于审查研究的社会价值、科学原理、操作方法、疗效评价以及对受试者进行知情同意的相关要求，缺乏对DSMP的审查。笔者认为伦理委员会在初始审查中，对于审查研究方案应侧重考虑治疗性干预研究根据风险等级制定相应的DSMP，关键评估如何预防研究安全性数据出现异常及发生异常情况下的反应机制，如具体的风险防控及处理措施、对受试者的过渡性医疗保障服务是否合理等。

在跟踪审查过程中，伦理委员会对安全性事件的审查多数仅限于发生于本中心的严重不良事件个案，并未从安全性信息大数据统计与分析去关注应如何管理研究的进度以及研究对受试者权益是否有影响。研究项目会上报大量发生于本中心与其他中心的安全性信息，而这些安全性信息往往缺乏详细的治疗记录，面对大量的安全性信息，伦理委员会难以履行研究信息的统计分析任务，再者，从安全性信息报告中无法知晓盲底，而怎样才能做到妥善处理？这无疑是个难题。因职能的差异，对于研究项目的安全性数据分析，DSMB往往比伦理委员会更为敏感。因此，笔者认为风险等级较高的研究应按要求成立DSMB，研究协议应协定DSMB定期向伦理委员会提供关于项目的安全性信息分析报告(即DSMB的会议审查决定)，伦理委员会根据有关报告回溯本中心发生过的严重不良事件是否有研究相关性，进而前瞻性地提出风险把控措施，考虑是否应提出方案修订，保护研究受试者。如无DSMB，研究协议也必须协定，监察责任者应根据DSMP规定的监察频率定期向伦理委员会提供安全性信息监察报告，伦理审查应根据报告的数据及内容，检视是否符合DSMP的规定，对DSMP进行进一步的“质量控制”。

笔者在实际工作中发现，伦理委员会对项目进行年度/定期跟踪审查时缺乏质量管理审查。质量管理包括有效的临床试验方案的执行，数据收集、处理的工具和程序的设计，以及临床决策必需信息的收集。本中心年度审查报告多数只上报受试者入/出组情况、发生严重不良事件等基础数据，并无直接披露整个项目的质量管理是否有发生差错等问题，由于存在利益冲突，因此仅从申办方/研究者提交的年度报告进行年度审查并不够全面。伦理委员会应参考、结合DSMB对项目的质量管理审查意见，为年度/定期跟踪审查作出的决定建立更多的依据。

4.3 数据安全监察报告上报伦理委员会的机制

伦理委员会标准操作规程应增设数据安全监察报告审查章节，明确报告内容的要求(单次报告或连同既往报告的累计相关性分析)、报告的范围(研究前期审查、在研项目数据安全性分析、质量管理审查报告、其他特殊信息等)、报告格式(语种要求、模板等)、报告频率(根据DSMP的具体规定)、报告责任主体(研究者、申办方、研究协调员、临床研究监查员、数据安全监察委员会等)、审查流程(审查方式、审查要素、结合各类跟踪审查如何开展等)。

5 临床研究DSMP的执行与落实

5.1 规范DSMP的具体要求

对主要研究者来说目前最大的问题和难点在于，大部分多中心临床试验和高风险的干预性研究的研究方案都是来自于申办方发起的项目，相关DSMP也都由申办方撰写，且撰写的内容和格式都不相同，对于一些国内药厂的研究或者研究者自发的研究项目而言，主要研究者缺少能力去撰写一份比较完整和有效的DSMP。为此，笔者建议当前紧要的任务是对DSMP进行规范性的梳理，指明一份有效的DSMP所包含的必要内容和要素，并提供相关的模板，帮助研究者自行撰写DSMP。

5.2 培训研究者对DSMP和DSMB的认识

研究者是临床研究实施操作以及保护受试者的第一责任人，应执行伦理委员会提出的对受试者保护的有关建议，同时应重视、考量并结合DSMB反馈的项目安全性分析及质量控制的审查报告向伦理委员会进行汇报(年度/定期跟踪审查)。研究机构管理部门应加强研究人员的临床研究方法学培训，提高对DSMP/DSMB的认识及重视。

5.3 培训伦理委员如何审查相关报告

目前国内临床研究与伦理审查培训缺乏DSMP和DSMB相关方面的内容。笔者建议，在培训管理上应把DSMP纳入研究方法学和方案审查的培训中。先从法规背景出发，从法制根源上认识目前临床研究要求制定DSMP依据，再深入培训DSMP的目的意义、具体内容、撰写方法，最后结合案例分层剖析有关知识点，完成系统化培训。

6 结语

随着大数据时代的到来，人们对于数据的收集、使用和分析变得越来越重要。对于临床试验中产生的大量数据，需要有一个比较完善的DSMP，甚至是一个DSMB来确保受试者的安全。希望伦理审查有关法律法规能够进一步明确对于数据安全监察计划的要求和细则，对临床研究的开展做进一步的指导，使临床研究有关方提高临床研究的质量和效率的同时，切实履行保护受试者的责任。