中性粒细胞与淋巴细胞比值对类风湿性关节炎行全膝关节置换术后疼痛缓解的预测价值*

李远强 李明珠 王勇 徐帅 余浩洋 欧云生 朱勇

（重庆医科大学附属第一医院骨科，重庆 400016）

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis,RA）是一种系统性自身免疫性疾病，其体内存在炎症细胞失衡，主要体现为慢性侵蚀性关节病变及对称性多关节炎，严重者会导致人类劳动力丧失[1]。对有明显膝关节疼痛及关节功能障碍的中、晚期类风湿性关节炎患者行全膝关节置换术已被证实为一种有效的治疗手段之一[2,3]。但有部分患者术后疼痛并未得到明显缓解[4-6]。因此寻找预测或影响膝关节置换术后关节功能恢复的因素至关重要。目前，大量研究证实影响膝关节置换术后恢复的因素有多种，包括患者年龄、糖尿病、高血压、高脂血症、不良功能锻炼及下肢静脉血栓等[4,7]。近年来在多项研究中发现，中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR）是一种有效可靠的免疫炎症指标，大宗的研究表明在肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌及代谢综合征中高NLR 值预示着不良预后，但将NLR 用于预测类风湿性关节炎行TKA 后疼痛缓解的研究尚无报道[8-10]。本研究以行全膝关节置换术治疗的RA和非RA患者为研究对象，探讨术前NLR 值对术后疼痛恢复的影响，并试图找出影响RA 患者术后疼痛缓解的预测值，为今后临床运用提供一定的参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2014 年1 月至2018 年2 月于我院接受单侧全膝关节置换术的214 例患者，RA 患者的诊断均符合2010年美国风湿病学会修订的类风湿性关节炎分类标准（简称ACR/EULAR 2010）[2]。纳入标准：①关节功能Ⅲ～Ⅳ级；②行单膝关节置换术；③年龄＞40岁。排除标准：①临床资料不全者；②严重糖尿病、高血压、高血脂、心脑血管疾病、感染性疾病、其他系统性自身免疫性疾病（包括系统性红斑狼疮、炎症性肌病、成人Still 病等）、恶性血液病、血友病、HIV 阳性、实施移植手术、各类肿瘤患者等；③随访不足1 年者。共97 例患者因排除标准排除，其中临床资料不全者45 例，合并严重内科疾病23 例，合并其他自身免疫性疾病4 例，肿瘤患者2 例，随访不足1年者23例。最终行统计分析共117例，其中男性17例，女性100例，年龄43～75，平均（62.9±9.2）岁，RA组53例，非RA组64例。

1.2 手术方法

所有患者均在气管插管全身麻醉下进行手术，且均由我院同一关节手术组团队完成。均采用膝前侧纵行切口和内侧髌旁入路，常规松解挛缩的韧带及软组织，达到两侧软组织张力平衡。股骨和胫骨截骨完毕后，去除股骨和胫骨后方多余的骨赘。安装假体试模后，确定大小匹配，再给予适量骨水泥固定（假体使用后交叉韧带替代型骨水泥固定人工关节，髌骨均未置换，均予髌骨面修整）。术毕于关节囊、髌韧带及股四头肌腱处注射甲强龙及罗哌卡因混合稀释液，于屈膝90°～1l0°位关闭切口。术后给予持续镇痛48 h及预防感染、深静脉血栓等对症支持治疗，术后第2天积极进行直腿抬高活动和被动膝关节锻炼(continuous passive motion,CPM)。

1.3 观察指标和检测方法

入院时常规抽取外周血予以检测，血细胞常规采用的检测仪器为Beckman Coulter Lh800 全自动血细胞分析仪，根据检测结果计算出患者的NLR（NLR=中性粒细胞数/淋巴细胞数）。红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate,ESR）的检测仪器为SD-100 ESR动态分析仪（北京赛科希德研发有限公司）；C反应蛋白（C-reactive protein,CRP）的检测仪器为全自动特定蛋白分析仪PA-900(深圳普门公司)；类风湿因子（rheumatoid factors,RF）及抗环瓜氨酸肽抗体的检测仪器为Immage特定蛋白仪（美国贝克曼公司）。试剂均为仪器公司的配套原装试剂。

1.4 评价方法

分别于术前1 d和术后1 d、3 d、7 d、3周、6周、12周、6个月、1年对患者术侧膝关节进行视觉模拟评分（visual analogue scale,VAS）。术前用角度器测量术侧膝关节活动度（range of motion,ROM）。随访期有必要的膝关节正侧位X线片可观察有无假体松动和下沉，收集患者血常规检查，了解术后NLR值变化情况。

1.5 统计学方法

使用SPSS 21.0软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验，计数资料采用χ2检验，Pearson相关性分析计算RA患者的NLR与术前疼痛的相关性。Logistic回归分析找出影响RA 患者术后疼痛缓解不良的危险因素，并用ROC 曲线分析NLR 对关节疼痛缓解不良的预测价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 RA组与非RA组术前一般资料比较

术前两组患者的性别构成比、病程长短、血小板数、血红蛋白、淋巴细胞数均无统计学差异（P＞0.05）。RA 组年龄、BMI、BMD、ROM 低于非RA 组（P＜0.05），而中性粒细胞数、NLR值、CRP、ESR、膝关节VAS评分高于非RA组（P＜0.05，表1）。

表1 RA组与非RA组术前一般资料比较（，n）

表1 RA组与非RA组术前一般资料比较（，n）

2.2 术前NLR与膝关节VAS的相关性分析

在RA 患者中，以NLR 为自变量，术前膝关节VAS为因变量，行Pearson相关分析发现，NLR值与术前膝关节VAS 呈正相关（R=0.785，P＜0.05），即术前患者NLR值越高，膝关节疼痛越明显。

2.3 RA组与非RA组术后VAS评分比较

与术前相比，末次随访时两组膝关节疼痛均有明显改善（P＜0.05）。术后12 周前两组疼痛缓解无明显差异，但从术后12 周开始，RA 组VAS 评分高于非RA组（P＜0.05，表2）。

2.4 RA患者术后VAS改善的Logistic回归分析

将RA组患者术后VAS评分改善值作为因变量，以年龄、BMI、病程时间、NLR、BMD、CRP、ESR、RF 等参数作为自变量，行Logistic 回归分析，结果显示NLR、CRP、ESR 是TKA 术后VAS 评分改善的重要影响因素（P＜0.05，表3）。

表2 RA组与非RA组术后VAS评分比较（）

表2 RA组与非RA组术后VAS评分比较（）

表3 RA患者术后VAS改善的Logistic回归分析

2.5 NLR对RA患者术后疼痛缓解的预测价值

在RA 患者中，将TKA 术后VAS 评分改善≥3 分者视为明显缓解组，反之为非明显缓解组，用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve,ROC）分析NLR 在疼痛缓解中的预测价值。结果示NLR对类风湿性关节炎行TKA后疼痛缓解与否有良好的预测价值；当NLR为3.12时，约登指数有最大值0.589，此时灵敏度为73.5%，特异度为83.7%（图1）。

图1 NLR对类风湿性关节炎行TKA后疼痛缓解的预测ROC曲线

2.6 以NLR=3.12为界点RA患者术后VAS的比较

在RA 组中，将NLR≥3.12 的患者归为高NLR 组(24 例)，反之归为低NLR 组(29 例)，分析两亚组VAS的变化情况。结果显示，末次随访时两组的VAS 均较术前明显改善，但低NLR 组的疼痛缓解较高NLR组明显[(4.0±0.5）vs（3.7±0.5），t=2.174，P=0.034]。于术后的第6 个月起，低NLR 组的VAS 值低于高NLR组（P＜0.05，表4）。

3 讨论

RA 是一种慢性进行性的自身免疫性疾病，其关节滑膜为主要靶组织，全身关节滑膜均可累及，可出现晨僵，关节肿胀疼痛，晚期关节强直、畸形和功能障碍等，严重影响患者的生活质量[1,3]。既往研究发现IL-6、TNF-α、IL-15等炎症因子与RA的发生、发展密切相关[1,11]。然而IL-6、TNF-α 等炎症相关细胞因子的临床检测较为复杂，因此临床亟需一种简易、准确、敏感的能反映机体炎症状态的新指标。近年来，中性粒细胞与淋巴细胞的比值NLR 值在预测肿瘤预后，监测机体炎症状态，评估化疗效果等方面表现出独特优势；因为NLR代表两个互补的免疫系统途径，其中中性粒细胞负责激活的非特异性炎症，而淋巴细胞代表免疫系统的调控途径，在不同的生理条件下，如脱水或运动状态，可能会影响细胞计数的绝对值，但其比值NLR受外界的影响相对较小，因此，NLR有望成为炎症状态评估的新指标[10,12-14]。但目前尚无将NLR用于预测膝关节置换术后RA患者疼痛缓解的研究。

本研究首先将RA患者与非RA患者的一般临床资料进行对比分析，结果发现，与非RA相比，术前RA患者的NLR、CRP、ESR 等水平显著升高，提示RA 患者体内存在慢性炎症状态。进一步分析膝关节疼痛和活动度发现，RA 组膝关节功能明显低于非RA 患者，且在RA 组中NLR 值与膝关节的疼痛呈正相关。目前原因尚不清楚，可能与RA患者体内的炎症状态相关。有研究表明[2,12,15]，活动期RA 患者的膝关节滑膜内产生大量的炎症因子，如IL-1、IL-6、TNF-α等，上述因子作用于膝关节附近的组织细胞后产生大量破坏物质，如前列腺素E、金属蛋白酶、胶原酶、基质溶素等，导致软骨基质的破坏，从而出现关节间隙狭窄。Gualtierotti 等[16]通过检测RA 患者血清及滑膜液中的炎症因子，发现RA 患者的IL-6 明显高于非RA患者，且IL-6水平与RA病变程度呈正相关。Fu等[17]报道了相似的研究结果，发现NLR与RA病情活动密切相关，同其他反映机体炎症状态的指标如ESR、CPR呈正相关。因此，RA患者的NLR值越高，表明机体炎症状态越严重，提示膝关节软骨破坏可能越明显，关节功能越差；本研究典型病例（图2）的NLR 值为4.56，可观察到该患者术前膝关节间隙明显狭窄，甚至出现半脱位状态，此时关节出现严重功能障碍。

终末期或关节畸形的RA 患者行膝关节置换术被证实为有效的治疗手段[3]。本研究中，两组患者末次随访时膝关节疼痛感较术前明显改善，但从术后第12 周开始，RA 组的VAS 评分高于非RA 组。可能与以下因素相关：①RA患者由于长期服用抗风湿类药物或免疫抑制剂，机体炎症虽得到控制，但药物副作用不容小视，患者全身免疫处于紊乱状态，给膝关节置换带来了极大的影响[18]；②RA 患者常需补充糖皮质激素来控制病情，其增加了患骨质疏松症的风险，在本研究中RA组患者的骨密度低于非RA组，使得膝关节假体缺少足够强度的力学支撑，从而影响了远期的治疗效果[2,19,20]。

本研究又单独对RA 患者进行分析，将NLR、CRP、ESR 等临床指标行多因素回归分析发现，NLR是影响RA 患者术后疼痛缓解不良的独立危险因素。通过ROC 曲线截取最佳诊断效能的NLR 截点值，结果发现当NLR=3.12时有最大诊断效能，其灵敏度为73.5%，特异度为83.7%，表明用NLR 来预测RA患者术后疼痛缓解与否有较高的准确性，对临床运用有一定价值。按NLR值是否超过3.12进一步分亚组观察高NLR组与低NLR组的疼痛变化情况，通过1年的随访，发现低NLR 组较高NLR 组取得更好的治疗效果，其疼痛缓解较高NLR组明显，并且从术后第6个月起，低NLR组患者的疼痛感较高NLR组低。其发生的具体机制尚不清楚，可能与炎症反应有关。TKA 术中需切除病变的关节软骨及滑膜，从而阻止了病变抗原释放入血的途径，暂缓了体内炎症的级联瀑布效应，使术后前6个月内两组疗效相似。贾丁丁等[21]也发现RA患者行全膝关节置换术切除关节滑膜后，炎症相关指标如CRP、ESR显著降低。但从术后第6个月开始，高NLR组获得较差的疼痛缓解。一方面由于高NLR 组患者可能涉及其他关节的抗原释放，免疫复合物沉积在假体周围，刺激产生的炎症因子作用于神经末梢，产生持久的疼痛[22,23]；另一方面由于患者的日常活动量逐渐增加，对假体周围骨质提出更高的要求，而高NLR组的RA患者因长期使用激素，导致术后假体周围发生塌陷或无菌性松动的风险增高[19,20]；典型病例的患者在术后1 年时出现假体松动，出现疼痛加重，予以翻修手术后好转。

表4 以NLR=3.12为临界点RA患者TKA术后VAS比较（）

表4 以NLR=3.12为临界点RA患者TKA术后VAS比较（）

图2 患者,女，56岁，全身多处小关节疼痛十余年，加重伴左膝关节疼痛畸形3年，术前NLR值为4.56

综上所述，膝关节置换术对RA患者有良好的治疗效果，高NLR 值是术后疼痛缓解不良的重要危险因素，当NLR 超过3.12 时提示患者疼痛缓解不良可能性大；由于NLR 测量简便、经济，对临床运用有一定价值。然而本研究样本量相对较小，同时随访时间较短，需要在更大的患病群体和更长的随访中检验NLR值的有效性；同时TKA术后RA患者体内NLR值的变化趋势目前尚不明确，有待于后续的深入研究。