八珍汤加味联合耳穴按压防治化疗药物所致白细胞减少症的临床观察

王强，张熔熔，于志琴，李海燕，陈星星，钱祥夕

南京中医药大学附属姜堰医院，江苏 泰州 225500

白细胞减少为化疗药物最常见的不良反应之一，中医将白细胞减少症归属于“虚劳”范畴，根据“健脾固肾、益气补血”的理论，本文采用八珍汤加味联合耳穴按压的方法对防治化疗后白细胞减少症进行临床研究，取得了较好的疗效，现报道如下。

1 临床资料

1.1 入组标准（1）经病理学或细胞学确诊的胃或结直肠癌化疗患者。（2）化疗方案均为XELOX（奥沙利铂+卡培他滨）。（3）年龄20岁～75岁。（4）ECOG 评分 ≤ 2分。（5）预计生存期＞3个月。（6）心、肺、肝、肾、骨髓功能均基本正常。

1.2 排除标准（1）不符合上述纳入标准者；（2）对本化疗方案药物过敏者；（3）存在重度手足皮肤病变者；（4）不愿接受该治疗，依从性差者。

1.3 一般资料80例符合入组标准的胃或结直肠癌患者采用随机数字表法分为2组：对照组（化疗组）：30例，男18例，女12例，平均55.5岁；治疗组（化疗+八珍汤+耳穴按压）：50例，男31例，女19例，平均56.8岁；两组性别、年龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.4 治疗方法（1）所有患者均接受XELOX方案化疗（奥沙利铂130 mg/m2静脉滴注2 h，d 1；卡培他滨 1 000 mg/m2，po，bid，d1-14，每3周重复），共6周期，化疗后出现IV级骨髓抑制者，下一周期化疗药物减量20%。出现II级以上白细胞减少者予重组人粒细胞刺激因子升白治疗。（2）治疗组化疗同期予八珍汤加味口服（人参15 g，白芍15 g，白术15 g，茯苓15 g，当归10 g，熟地黄15 g，川芎10 g，黄芪15 g，黄精10 g，山萸肉10 g，甘草10 g），每剂药浓煎成200 ml，分早晚两次口服，21天为1个疗程，共6个疗程。（3）治疗组耳穴按压方法：患者取坐位，采用用拇指先后按压心、肝、脾、肾4个穴位，每个穴位5分钟，频率60次/分钟，按压力度适中，以患者产生可以忍受的酸胀感或疼痛感为宜，早晚各1次，21天为1个疗程。

1.5 观察指标每周复查血常规，并记录结果。统计每周期化疗期间两组白细胞减少症发生率，进行统计学分析。白细胞减少标准参照WHO抗癌药物常见毒副反应分级，每个患者各周期化疗白细胞减少最低值纳入最终统计数值。

1.6 统计学方法采用SPSS17.0软件包进行分析，白细胞减少症的严重程度采用CMH卡方检验，总发生率比较采用Pearson卡方检验，P＜0.05表示有统计学意义。

2 结果

2.1 表1结果提示：与对照组比较，第1、第2、第3周期化疗后治疗组白细胞减少症发生的严重程度及总发生率差异均无统计学差异（P＞0.05）；与对照组比较，第4、第5、第6周期化疗期后治疗组白细胞减少症发生的严重程度差异均有统计学意义（P＜0.05），其中治疗组Ⅲ级和Ⅳ级白细胞减少症发生率明显减少，两组总发生率差异无统计学意义（P＞0.05），治疗组2例患者因不能耐受化疗反应终止继续化疗。

2.2 表2结果提示：全部化疗后统计分析，与对照组比较，治疗组白细胞减少症总发生率差异无统计学意义（P＞0.05）；亚组分析提示：治疗组Ⅰ级和Ⅱ级白细胞减少症发生率明显增高，Ⅲ级和Ⅳ级白细胞减少症发生率明显减少，白细胞减少症的严重程度差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

化疗是治疗恶性肿瘤的重要方法之一，它通过利用化学药物抑制肿瘤细胞的生长繁殖和促进肿瘤细胞的分化最终杀死肿瘤细胞，但是化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时，也将人体一部分正常细胞一同杀灭。骨髓抑制导致的白细胞减少是临床中最常见的化疗不良反应，化疗药物主要通过直接杀伤外周血白细胞以及损伤骨髓造血干细胞、改变造血微环境这两种机制导致白细胞减少[1]。

化疗药物所致白细胞减少会对患者治疗的顺利进行产生较大的影响。因此，中西医在恶性肿瘤化疗过程中如何采用高效低毒的方法防治白细胞减少症方面进行了大量的临床研究。目前西医治疗化疗后白细胞减少主要使用皮下注射粒细胞集落刺激因子，该方法虽然起效快，但维持作用不持久，费用较高，部分患者有肌肉骨骼酸痛等不良反应，不易被患者接受[2]。

中医对化疗药物所致白细胞减少的发病机制观点尚不统一，但“脾肾亏虛”、“气血亏虚”是公认的观点[3]。根据临床症候，将白细胞减少归属于“虚劳”、“血虚”等范畴[4]，因此中医治疗化疗药物导致白细胞减少时，强调健脾补肾、补气活血、益气养血等机理。《化疗后白细胞减少症中医药防治与评估专家共识》指出辨证使用中药汤剂能改善化疗后白细胞减少的临床症状[5]。

表1 各周期化疗后白细胞减少症发生级别及发生率

表2 第1至6周期化疗期间白细胞减少症发生率汇总分析

八珍汤源自《正本类要》，是四君子汤和四物汤的复方。四君子汤能健脾益气，四物汤可补血养血，八珍汤汇两方之功效，为气血双补的经典方剂。方中人参与熟地相配，益气养血，共为君药。白术、茯苓健脾渗湿，助人参益气补脾，当归、白芍养血和营，均为臣药。川芎为佐，活血行气，使地、归、芍补而不滞。炙甘草为使，益气和中，调和诸药[6]。

现代药理研究发现，八珍汤有增强免疫、杀伤肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞DNA合成、促进造血功能的作用[7]。研究发现，人参可提高机体免疫力，改善造血功能[8]。白术能促进红细胞增殖[9]。茯苓主要成分为茯苓多糖，具有抗肿瘤、抗病毒、增强机体免疫力作用[10]，茯苓多糖能抑制小鼠肿瘤细胞生长，增强巨噬细胞吞噬功能，对实体瘤有显著抑制作用[11]。白芍具有抗缺氧、清除自由基等作用[12]。当归中的有效成分当归多糖可降低造血干细胞表面的黏附分子的表达，有利于细胞进入外周循环，增加外周血细胞数目，提高血红蛋白含量[13]。

中医认为耳廓具有人体四肢百骸及五脏六腑[14]，早在李时珍著《本草纲目》中就有关于耳穴按压治疗疾病的病例[15]，耳穴埋籽具有调畅气血以及疏通经络的功效[16]。依据心主血脉、肝主藏血、脾主运化、肾主骨生髓，选用耳穴心、肝、脾、肾为主要穴位，四个穴位共奏固肾健脾生气血之功效，在内服中药汤剂八珍汤的基础上配合外用耳穴按压防治化疗后白细胞减少症的发生，以期达到迅速恢复骨髓造血功能，提高机体免疫力，保障肿瘤化疗患者的治疗顺利进行。

本临床研究结果提示，第1～3周期化疗两组在白细胞减少症严重程度及发生率上差异无统计学意义；第4～6周期白细胞减少症严重程度差异有统计学意义，两组在白细胞减少症的发生率上差异无统计学意义；6周期汇总分析表明化疗同时采用耳穴按压联合八珍汤口服虽然不能降低治疗组的白细胞减少症的发生率，但是能明显减轻治疗组患者白细胞减少症的严重程度，差异有统计学意义，提示中医治疗起效相对较慢，治疗周期较长，但总体疗效较好。

本研究充分发挥了中医外治的优势，体现了中医重视整体调节、辨证论治的理念，目前中医治疗化疗药物导致白细胞减少的临床研究还缺乏大样本、随机、对照、双盲的研究，对于八珍汤以及耳穴按压防治化疗药物所致白细胞减少的作用机制还需要进行深入研究，从而更好的指导临床用药。