羊水栓塞症的发病机制研究进展

胡 珊 综述，熊光武 审校

(重庆医科大学附属第三医院妇产中心，重庆 401120)

羊水栓塞症(amniotic fluid embolism，AFE)是一种罕见的产科疾病，常发生于分娩过程中，尤其是胎儿娩出前后的短时间内，发病骤然而凶险，病死率高，甚至“不可预测，不可预防”[1-2]。然而，其定义和诊断标准长期存在着争议，近期国际产科调查系统网络(the international network of obstetric survey systems,INOSS)提出了一个共识性定义，即“没有明确原因的，在分娩、胎盘破裂后6 h内出现的急性心脏-呼吸衰竭，随后在幸存者中出现的急性凝血病”[3-4]。

由于缺乏统一的诊断标准，AFE的确诊非常困难，往往是以临床表现为基础的排除性诊断。这也给其研究造成了巨大的困难，突出表现为没有公认的动物模型。因此，AFE发病机制与病理生理学虽然有一定的进展，但仍存在着很多未知领域。最初认为，AFE是由于羊水或其成分进入母体循环引起急性肺栓塞所致，然而随着研究的进展，发现肥大细胞介导的过敏样反应与弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)在其发病中发挥着重要作用。本文简要回顾了AFE在病理生理学方面的最新进展，重点讨论肥大细胞和补体活化途径在AFE发病中的作用。

1 AFE概述

世界范围内，AFE的发病率存在着较大的差异，目前估计约为每100 000例分娩中发生5.1例，但病死率高达24%～80%，占产妇病死率的13.2%[5]。而欧美国家发病率为每十万分之1.9～2.5。这些差异可能是因为没有统一的诊断标准。而其死亡也存在着较大的差异，其中荷兰中每10万例生产者中，约0.4例因AFE死亡，美国1.3例。在发展中国家则升高到1.8～5.9例。患者的病死率在不同国家间也存在着差异，其中澳大利亚和新西兰为15%，英国19%，荷兰为11%。在最近几年中，因为早期诊断技术的提高和支持疗法的快速启动，病死率已经明显下降[6]。

由于我国AFE研究的不足，流行病学资料欠缺，具体发病和病死率尚不清楚，目前仅有少数地区性报道。如2011-2015年，贵州省孕产妇死因前4位依次为产科出血、羊水栓塞、妊娠期高血压疾病和妊娠合并心脏症，其中羊水栓塞居第2位，占孕妇死亡的9.04%，而这5年间，其病死率占比从2011年的12.84%，逐渐下降到了2015年的7.79%，而其中的原因尚不明确，是否具有代表性也不明确[7]。

迄今为止，国际、国内发布的AFE诊治的循证医学指南非常少。目前临床上采用的是一个排除性诊断标准：不能用其他任何可能的原因解释的低血压、心搏骤停、急性低氧血症或凝血功能障碍[8]。这个标准反映了AFE的病理生理特点，即栓塞、过敏样反应与DIC。

AFE的病理诊断标准是在产妇肺循环中发现胎儿鳞状上皮细胞[9]。但是这个诊断标准存在争议，因为未发生AFE的孕妇中，21%～100%的产妇肺循环中也可以检测到胎儿细胞[10]；而在重症妊娠高血压症患者的围产期，产妇肺循环中常发现有鳞状细胞或滋养层细胞[11]。因此，子宫血管系统中出现胎儿成分并不是意味着一定会伴随DIC发生的产后出血，并且绝大多数产妇不会发生AFE[12]。所以在产妇肺血管中发现胎儿细胞并不能确诊该产妇发生了AFE。

根据其临床表现，AFE可以分为心肺功能衰竭型和DIC型。心肺功能衰竭型，此型所占比例较小，仅占10%～15%[13]，主要是由于羊水的机械性阻塞所致。大量的羊水进入母体循环，其中胎儿的物质造成包括母体肺在内的多种器官微血管物理性阻塞，引起休克或意识丧失。由于心脏及周围组织中发现有大量肥大细胞存在，因此，过敏样反应在此型中的作用仍有待探讨。

大多数患者是因为母体对羊水中胎儿成分发生了过敏样反应，引起肺血管收缩、水肿、血小板、白细胞尤其是肥大细胞兴奋和补体成分的活化，继而出现DIC。在这些病例中，即使是少量的羊水也能通过过敏样反应而导致AFE的临床表现，肥大细胞在其中发挥着重要作用[14]。

2 羊水栓塞症的发病机制与病理生理

AFE的启动需要两个必须的条件：(1)胎儿成分流入母体循环；(2)有效的肺栓子和(或)对羊水或胎儿成分的母体免疫/过敏样反应。AFE中肺血管的机械性阻塞是由羊水/胎儿成分所引起的，而血管痉挛则是由于对胎儿成分的过敏样反应[13]。因此，有学者认为AFE是一个免疫-炎性反应，称为“过敏样妊娠综合征”[15]。

AFE的病理生理可以分为3个方面：(1)机械性阻塞，是由于胎儿抗原、羊水和羊水成分进入母体循环后，阻塞肺血管，引起急性肺栓塞所致；(2)过敏样反应，这是由于胎儿抗原、羊水和羊水成分诱导母体产生高强度的特异性过敏反应；(3)DIC，凝血途径被广泛激活，凝血因子大量消耗，最终形成DIC，并引起母体大出血。DIC可以单独发生，也可以在机械阻塞或过敏样反应发生后，随着病情的进展，凝血系统被激活而发生[16-17]。

2.1机械阻塞与AFE 机械性阻塞是由于胎儿抗原、羊水及其成分进入母体循环，机械性阻塞血管(主要是肺动脉)所引起[18]。这些AFE患者常常发现肺组织水肿、充血和局灶性肺不张[19]。苏木素-伊红染色或Alcian blue染色可发现部分AFE患者肺部有来自胎儿或羊水的成分，如来自胎儿皮肤的鳞状上皮、粘蛋白、胎儿皮脂、胎毛；而使用细胞角蛋白AE1/AE3可以检测到胎儿鳞状细胞，或使用ZnCp-1染色可以检测到胎粪的存在[20-21]。

机械阻塞理论是最早提出的AFE发病机制，这个理论也获得了尸检结果的支持，然而这个理论并不能完全解释AFE的发生[13]。首先，羊水成分进入母体血液循环可能是分娩中的一个正常现象或机制[22-24]。在正常的分娩过程中，也会常规地发生羊水进入母体循环，在子宫破裂或剖宫产过程中也能发生[11]，而大部分产妇并未发生AFE。其次，在临床诊断的AFE患者中，也只有部分患者肺部血管中发现胎儿成分[22]。第三，机械阻塞型主要的临床表现为心肺功能衰竭，而心肺功能衰竭型仅占AFE患者的10%～15%[13]。因此，除了阻塞之外，还有其他因素也参与了AFE的发生。

2.2过敏样反应与AFE 有人认为分娩是由炎性反应所介导的，炎性介质在分娩过程中发挥着关键作用[23]。在分娩前后的极短时间内，胎儿抗原进入母体循环，这是分娩中的一个普通生理现象[24]。胎儿抗原和羊水成分进入母体循环后，绝大部分妇女并不会出现任何问题，而仅极少孕产妇产生了异常的过敏样免疫反应，由此诱发了AFE的主要病理生理表现[1]。这个过敏样反应通常在暴露于胎儿抗原后数秒至数分钟发生，发生机制尚未完全清楚，但却是AFE发生发展的关键，甚至有人因此认为，AFE的定义应该是“妊娠的过敏样综合征”[16]。

非IgE介导的肥大细胞脱颗粒是这种过敏样反应的主要效应细胞，补体活化也发挥着关键作用。补体活化和肥大细胞兴奋介导的过敏样反应，诱导了免疫细胞兴奋，可能在AFE的发病机制中发挥着关键的作用[15,25-26]。此反应与个体敏感因素相关，它可因“任何”胎儿物质而发生，而与胎儿物质的量无关，即使是极小量的胎儿物质也有可能引起重症AFE。虽然这个假说可以解释AFE的特征，但其诱发AFE的机制仍不明了。

2.3DIC与AFE 超过83%的AFE患者会出现凝血功能障碍，它可以出现在呼吸循环症状之后，也可以是首发症状。DIC多表现为严重出血倾向，包括生殖道、消化道、泌尿系统、手术切口及静脉穿刺点出血。目前DIC型AFE被定义为：伴有子宫张力缺乏症的、未知病因的产后出血[25，27-29]。活检可以发现，患者子宫肿大，水肿明显，子宫肌层肥大细胞、中性粒细胞、巨噬细胞浸润，呈现出一种被称为“产后急性子宫肌炎”状态。TAMURA等[11]提出，这些“产后急性子宫肌炎”的表现是产后出血中的一个组织特征。部分患者的子宫血管中可检测到黏蛋白成分和胎粪[21]，但并非所有患者均可检出，很显然，机械性阻塞并不是产后出血的唯一原因。

研究表明，AFE患者子宫肌层和基质中CD88阳性细胞的数量增加，肥大细胞呈活化状态，并伴有中性粒细胞和巨噬细胞浸润；而CD88是补体C5a的受体，提示在补体活化、炎症和子宫张力缺乏症之间存在着某种关联。

产后急性子宫肌炎的发病，可能首先是由于羊水或胎儿成分触发了补体兴奋，或诱发非典型的免疫反应，进而诱导炎性细胞浸润和因肥大细胞产生的过敏样反应，最终大量组胺、缓激肽、促炎性细胞因子和促凝血物质的产生、释放，引起内皮细胞激活和巨大的炎性反应，形成了产后急性子宫肌炎，并最终导致DIC的发生[26,30]。

2.4肥大细胞在AFE发病中的作用 肥大细胞是AFE患者过敏样反应的关键参与者。活检发现，AFE患者肺部、子宫肌层和基质、肝门等组织器官中肥大细胞数量显著增加；尤其值得注意的是心脏，在冠状动脉的外膜和心脏壁血管周围分布着大量的肥大细胞，而且在AFE发生时数量也显著升高。肥大细胞在多种组织器官中的显著增加，提示羊水组分或胎儿成分诱发了特异性高敏反应[19,25,29,31-32]。

肥大细胞被胎儿抗原或羊水成分激活的机制尚不清楚，但肥大细胞被激活后，与活化的中性粒细胞等炎性细胞一起，释放多种炎性介质，如类胰蛋白酶、组胺、血小板活化因子、羧肽酶A、花生四烯酸代谢产物、白三烯、前列腺素D2、蛋白聚糖类、肝素、软骨素硫酸盐类和促炎性细胞因子等。这些炎性介质引起微血管渗透性增加。肥大细胞还可以释放其他物质，如糜蛋白酶、肾素和血管收缩素等，诱导血管收缩[16,32]，并强烈影响心肌和心室功能、心脏节律、收缩力量，诱发冠状动脉痉挛。而分布于心脏的肥大细胞活化后所释放的各种介质可以直接作用于心脏，可能是休克和心搏骤停的主要危险因子，甚至可能引起母体迅速死亡[33]。而且肥大细胞所释放的这些活性物质，还可以激活补体通路、激肽释放酶-缓激肽系统和凝血系统的激活，使得过敏样反应进一步加强，并诱发DIC[34]。

2.5补体系统在AFE发病中的作用 补体系统是识别自我和异己的第一道防线，在特异性防御反应中，补体介导的免疫和炎性过程非常重要。补体通过3条途径被激活，包括经典途径、外源凝集素途径和旁路途径，最终汇集于补体C3的兴奋。

研究表明，DIC型AFE患者C3和C4水平较低[13]，这提示补体被激活。AFE的过敏样反应可以诱导补体活化，产生过敏毒素(C5a和C3a)，激活心脏肥大细胞，激活激肽释放酶-缓激肽系统。而激肽释放酶-激肽系统与内源性凝血途径、纤溶系统、肾素血管紧张素系统和补体旁路途径相关。

损伤或发炎的内皮细胞表面接触到含有凝血因子Ⅻ和Ⅺ、高分子量激肽原-前激肽释放酶系统时，因子Ⅻ被激活，启动血凝过程。活化因子Ⅻ还诱导前激肽释放酶向激肽释放酶的转化，引起激肽的产生。C1q同时刺激补体活化，增强C4的产生。补体系统激活后，不仅启动凝血，还启动纤溶、补体激活、激肽生成和血管紧张肽原合成。补体系统的外源凝集素活化途径特异性地激活缓激肽的产生。补体兴奋后可以诱导介质的产生[16]。在补体兴奋部位，C5a诱导巨噬细胞表达肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素(IL)-1β，促进内皮细胞兴奋和血管渗漏，影响血栓形成。C5a还立即诱导肥大细胞释放组胺和类胰蛋白酶，引起更广泛的过敏样反应。因此，过敏样反应与纤溶、补体和血管舒张素-激肽系统协同，在凝血的形成中可能发挥着作用。补体活化亚型与产后出血样症状和随后的DIC相关[34]。

研究发现，AFE患者C1抑制性活性下降，添加C1抑制剂后，子宫张力得到一定恢复，血液的丢失减少[14,35]。因此，胎儿抗原和羊水成分诱导的过敏样反应、补体系统活化与生理抑制剂之间的平衡状态，可能是不同类型、不同严重程度的AFE发生的重要决定因素。

3 新的研究结果的临床意义

3.1诊断 目前美国ACGN指南将AFE定义为“不能用其他任何可能的原因解释的低血压、心搏骤停、急性低氧血症或凝血功能障碍”[7]，但仍存在着多个其他的定义。AFE的诊断仍然是一个以临床表现为基础的排除性诊断，而并没有一个统一的诊断标准[7,36-37]。

AFE发病骤然，症状多变，全身所有系统均可被累及，可见咳嗽、呼吸困难、低氧血症、肺水肿、呼吸窘迫，甚至呼吸停止；低血压、心动过速、心律失常，甚至心搏骤停；出血，甚至DIC；神经系统可以出现失眠、精神错乱、癫痫发作，甚至意识丧失；产科可表现为胎儿窘迫、宫缩无力(表1)[6]。

表1 AFE常见的临床表现

迄今为止，并没有一个生化指标用于AFE的诊断，而发病机制与病理生理学研究的结果，可能为其早期诊断、预后判断提供一定的指标。因为补体和肥大细胞在AFE的发生中发挥着关键作用，因此补体水平检测与类胰蛋白酶水平可能是一个潜在的AFE发生的指标，类胰蛋白酶水平可能是肥大细胞兴奋的特异性指示剂[13]。如FINESCHI等[19]最近发现，补体C3和类胰蛋白酶及其降解产物可能是诊断致死性AFE的一个有希望的组织病理学检测指标。

3.2治疗 目前AFE的治疗仍然是基于临床表现的对症治疗，如心肺支持、DIC的治疗等。其成功治疗的关键是及时识别、快速复苏和分娩。当怀疑发生了AFE时，无论医疗条件如何，快速、协作、多学科治疗都是必不可少的。学科团队应该包括产科、麻醉学、重症监护、血液病学和新生儿科等专家[36]，并且一旦怀疑，协作小组应快速反应，启动复苏程序，必要时及时转入重症监护室[8,38]。

在处理时，需要考虑到妊娠者的生理变化[39]。比如孕妇激素水平的变化导致上呼吸狭窄和气道黏膜脆弱易于损伤，因此插管比其他患者困难；膈肌上抬使得肺容积缩小，因此吸气困难，氧储备减少，使得孕妇更易于发生呼吸功能受损[39]。因此在治疗中要注意基本的生命支持，尤其是优化通气和氧气供应是必不可少的一个方面，而优良的气道管理也是抢救成功的关键[6]。妊娠子宫可能压迫下腔静脉，降低前负荷和心搏量，因此手动将子宫向左侧推移或在右髋关节下放置楔形托可改善静脉回心血量，并进而改善心输出量[4]。

如果孕妇尚未分娩，剖宫产可以改善母亲和婴儿的预后。剖宫产应在母亲心脏骤停5 min内进行，术后迅速将新生儿送到新生儿组进行治疗[40]。

一旦患者出现呼吸循环衰竭，治疗的重点是纠正低氧血症和低血压。建议使用动脉导管，其优点一是能够随时进行动脉血气分析，以确定通气的效率和低氧血症的程度，二是能够动态监测血压，三是监测电解质代谢紊乱。治疗上及时纠正缺氧、高碳酸血症，避免酸中毒，这可以阻止肺血管阻力的增加，进而减轻右心衰竭。脉搏血氧饱和度和动脉血气分析的监测可以指导有创通气策略的调整，而可能发生非心脏性肺水肿和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)者，必须采取诸如低潮气量、高呼气末正压通气策略，并增加呼吸速率。而高氧可能使缺血再灌注恶化，因此，目标血氧饱和度不应该超过为94%[4]。

指南建议使用大口径静脉导管和中心静脉导管以进行有效的液体复苏，目标平均动脉压大于65 mm Hg；可以使用正性肌力药物和缩血管药物以纠正低血压和优化前负荷。在复苏过程中，血流动力学监测是必需的，可以使用肺动脉民管以监测心输出量、中心静脉压、肺毛细血管楔压和肺动脉压。液体复苏中避免给予过多的液体，以防右心室过度扩张。经胸或食道超声心动图可评估心室功能以指导复苏。留置导管监测，目标尿量在0.5 mL·kg-1·h-1以上[4,7]。

监测血细胞计数、凝血功能的变化，必要时输血，以纠正DIC。输血治疗的目标是血小板计数在500 000/mm3以上，部分凝血活酶时间和国际正常化比率正常。可以予以冷冻血浆、冷沉淀和血小板。出血量多时，可予以红细胞。呈高纤溶状态时，可予以氨甲环酸。另外催产素、米索前列醇和甲基麦角新碱也可以使用。药物治疗无效时，可使用Bakri catheter球囊堵塞子宫，必要时可进行子宫动脉栓塞术。然而，仍有大约20%的患者需要进行子宫切除术[8,41-42]。

除了这些治疗之外，既然认为AFE是一个炎性介导的过敏样反应，那么血液滤过和血浆置换对于祛除引起过敏样反应的化学介质和细胞因子可能是有效的[36]。虽然大剂量皮质激素的作用存在着争议，但是它仍可能在显著的炎性反应中发挥抑制性作用。C1抑制剂不仅通过抑制补体兴奋而抑制过敏样反应，而且抑制内源性凝血和缓激肽的产生，是AFE治疗的一个候选方法[36]。

4 结 论

AFE的临床表现体现了栓塞和过敏反应两个方面。目前的诊断是依据临床表现的排除性诊断。对于其发病机制和病理生理的研究，将为其诊断和治疗提供一定的线索，如生物标志的鉴定、针对关键毒性因子的特异性治疗，也许是未来研究的发展方向。总之，在机械性阻塞之外，肥大细胞介导的过敏样反应也许在AFE中发挥着关键作用，并将为AFE的治疗提供新的可能方向。