重组人血管内皮抑制素联合吉西他滨、顺铂治疗非小细胞肺癌有效性与安全性的Meta分析Δ

陈芝强，李泽云，林瑞婷，孙伟鹏，林丽珠，孙玲玲#（.广州中医药大学第一临床医学院，广州50405；.广州中医药大学第一附属医院肿瘤科，广州 50405）

肺癌是世界范围内发生率最高的恶性肿瘤之一，严重威胁着人类的生命和健康[1]。其中非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）约占肺癌的80%～85%[2-3]。由于NSCLC早期临床症状不明显，故大部分患者就诊时已为晚期，而错失手术切除的机会[4]。目前，NSCLC的治疗仍以化疗为主，但疗效欠佳且易出现各类并发症[5]。近年来，靶向抗肿瘤药物已成为研究的热点之一，其中重组人血管内皮抑制素被公认为是现有疗效最佳的抑制肿瘤血管新生的靶向药物[6]。该药是一种内源性血管生成抑制剂，于上世纪末首次由O'reilly MS等[7]从培养的小鼠内皮细胞瘤上清液中分离纯化而来，其可抑制肿瘤扩散，延长带瘤生存时间，改善肿瘤患者的生存质量[6]。有学者认为，重组人血管内皮抑制素联合化疗可能会成为治疗肿瘤的有效措施[8]。

我国自主研发的重组人血管内皮抑制素已于2005年经原国家食品药品监督管理局（SFDA）批准上市，并联合化疗用于NSCLC的临床，是生物制品第一类抗肿瘤新药[9]。有研究显示，重组人血管内皮抑制素联合化疗可延长NSCLC患者生存期，但对于该药的有效性、耐受性及不良反应尚存有争议[3-6]。为此，本研究通过Meta分析的方法系统评价了重组人血管内皮抑制素联合吉西他滨、顺铂治疗NSCLC的疗效和安全性，旨在为临床用药提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 国内外公开发表的随机对照试验（RCT）。语种限定为中文和英文。

1.1.2 研究对象 经组织学或细胞学病理诊断为NSCLC。患者性别、年龄、种族不限。

1.1.3 干预措施 在常规治疗的基础上，对照组患者给予吉西他滨联合顺铂；试验组患者在对照组治疗的基础上给予重组人血管内皮抑制素。

1.1.4 结局指标 ①有效率；②临床受益率；③白细胞下降发生率；④血小板下降发生率；⑤胃肠道反应发生率。疗效判定标准参照《实体瘤疗效评价新标准》分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）[10]。有效率＝（CR 例数+PR 例数）/总例数×100%；临床受益率＝（CR例数+PR例数+SD例数）/总例数×100%。白细胞下降发生率＝1～4级例数/总例数×100%；血小板下降发生率＝1～4级例数/总例数×100%[10]。

1.1.5 排除标准 ①Jadad量表评分为0分或非RCT的文献；②重复发表的文献；③单纯描述性研究；④资料无法提取的文献；⑤动物实验。

1.2 文献检索策略

计算机检索 Cochrane图书馆、PubMed、Embase、ClinicalTrials、中国知网数据库、万方数据库、维普数据库等。中文检索词为“恩度”“重组人血管内皮抑制素”“GP方案”“吉西他滨”“顺铂”“非小细胞肺癌”；英文检索 词 为“Rh-endostatin”“Endostatin”“Recombinant human endostatin injection”“GP Regimen”“Gemcitabine”“Cisplatin”“NSCLC”“Non-small cell lung cancer”。检索时限均为各数据库建库起至2018年10月。

1.3 文献筛选与资料提取

由2位评价者独立按照纳入与排除标准筛选文献，并交叉核对，如遇分歧，则由第3位评价者协助栽定。提取资料包括第一作者、发表年份、患者例数、年龄、干预措施、病理分期、疗程、结局指标等。

1.4 文献质量评价

采用Cochrane系统评价员手册提供的5.1.0偏倚风险评价工具对纳入文献的偏倚风险进行评价，具体包括：随机序列的产生；是否实施分配隐藏；是否采用盲法（包括对研究者和参与者实施盲法、对研究结果的盲法评价）；结果数据是否完整；是否选择性报告研究结果；是否存在其他偏倚来源。每个项目分为低偏倚风险、不清楚、高偏倚风险[11]。采用Jadad量表对纳入研究质量进行评价，具体包括：随机序列的产生（恰当2分，不清楚1分，不恰当0分）、随机化隐藏（恰当2分，不清楚1分，不恰当0分）、盲法（恰当2分，不清楚1分，不恰当0分）、撤出与退出（描述1分，未描述0分）。0～3分为低质量研究，4～7分为高质量研究[12]。

1.5 统计学方法

采用Rev Man 5.3软件对数据进行Meta分析。计数资料采用相对危险度（RR）及其95%置信区间（CI）表示。若各研究间无统计学异质性（P≥0.1，I2≤50%），采用固定效应模型进行分析；反之，则采用随机效应模型进行分析。对结果的稳定性进行敏感性分析。采用倒漏斗图、Begg's和Egger's检验（后两者采用Stata 12.0软件）进行发表偏倚分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检得到相关文献360篇，其中中文文献317篇，英文文献43篇。剔除重复发表的文献、阅读文题和摘要后得到文献81篇，进一步阅读全文后，最终纳入27篇文献[13-39]，共计1 646例患者，其中试验组830例，对照组816例。文献筛选流程见图1；纳入研究基本信息见表1。

2.2 纳入研究质量评价结果

图1 文献筛选流程Fig 1 Literature screening process

表1 纳入研究基本信息Tab 1 Basic information of included studies

所有研究[13-39]均为 RCT；6项研究[13，23，31，33，36-37]报道了随机方法；8 项研究[15-16，22-24，27，31，38]结果数据不完整；所有研究[13-39]均未提及分配隐藏、盲法及是否存在其他偏倚来源，详见图2、图3。

2.3 Meta分析结果

图2 偏倚风险条形图Fig 2 Bar graph of bias risk

图3 偏倚风险图Fig 3 Bias risk graph

2.3.1 有效率 27项研究[13-39]报道了有效率，各研究间无统计学异质性（P＝0.99，I2＝0），采用固定效应模型进行Meta分析，详见图4。Meta分析结果显示，试验组患者有效率显著高于对照组，差异有统计学意义[RR＝1.67，95%CI（1.48，1.89），P＜0.000 01]。

图4 两组患者有效率的Meta分析森林图Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of response rate in 2 groups

2.3.2 临床受益率 27项研究[13-39]报道了临床受益率，各研究间无统计学异质性（P＝0.49，I2＝0），采用固定效应模型进行Meta分析，详见图5。Meta分析结果显示，试验组患者临床受益率显著高于对照组，差异有统计学意义[RR＝1.26，95%CI（1.20，1.33），P＜0.000 01]。

2.3.3 白细胞下降发生率 19 项研究[13-16，18-21，24，26，29-31，33，35-39]报道了白细胞下降发生率，各研究间无统计学异质性（P＝1.00，I2＝0），采用固定效应模型进行Meta分析，详见图6。Meta分析结果显示，两组患者白细胞下降发生率比较，差异无统计学意义[RR＝0.98，95%CI（0.88，1.11），P＝0.79]。

图5 两组患者临床受益率的Meta分析森林图Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of clinical benefit rate in 2 groups

2.3.4 血小板下降发生率 18 项研究[13-20，24，26，29-31，33，35，37-39]报道了血小板下降发生率，各研究间无统计学异质性（P＝0.97，I2＝0），采用固定效应模型进行Meta分析，详见图7。Meta分析结果显示，两组患者血小板下降发生率比较，差异无统计学意义[RR＝1.07，95%CI（0.91，1.26），P＝0.39]。

图6 两组患者白细胞下降发生率的Meta分析森林图Fig 6 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of leukopenia in 2 groups

2.3.5 胃肠道反应发生率 22 项研究[13-16，18-21，23-26，28-31，33，35-39]报道了胃肠道反应发生率，各研究间无统计学异质性（P＝1.00，I2＝0），采用固定效应模型进行Meta分析，详见图8。Meta分析结果显示，两组患者胃肠道反应发生率比较，差异无统计学意义[RR＝1.01，95%CI（0.90，1.14），P＝0.85]。

图7 两组患者血小板下降发生率的Meta分析森林图Fig 7 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of thrombocytopenia in 2 groups

2.4 敏感性分析

图8 两组患者胃肠道反应发生率的Meta分析森林图Fig 8 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of gastrointestinal reactions in 2 groups

以有效率为指标进行敏感性分析。结果显示，剔除任何一项研究后，并与剔除前进行比较，各指标的统计学结果均未发生改变，提示本研究结果稳定、可信，详见表2。

2.5 发表偏倚分析

以有效率为指标，采用倒漏斗图、Begg's检验和Egger's检验进行发表偏倚分析，结果见图9～图11。由图9可知，各研究散点均在倒漏斗图范围内，图形基本对称，表明本研究存在发表偏倚的可能性较小。由图10可知，Begg's检验的P值为0.084＞0.05，提示本研究未发现明显的发表偏倚。由图11可知，Egger's检验的P值为0.135＞0.05，提示本研究未发现明显的发表偏倚。

表2 敏感性分析结果Tab 2 Results of sensitivity analysis

图9 有效率的倒漏斗图Fig 9 Funnel plot of response rate

图10 有效率的Begg's分析图Fig 10 Begg's analysis plot of response rate

3 讨论

铂类药物为细胞周期非特异性抗肿瘤药物，其抗癌机制为药物进入肿瘤细胞后可与后者DNA结合形成铂（Pt）-DNA加合物，进而介导肿瘤细胞的坏死或凋亡[40]。顺铂为第一代铂类抗肿瘤药物，其抗癌谱广、效果好，是多种实体瘤的一线用药[41]。吉西他滨属胞嘧啶核苷衍生物，是一种周期特异性抗肿瘤药物，该药在体内的代谢产物可结合于DNA，并作用于细胞周期的G1/S期，具有阻断肿瘤细胞DNA合成和修复的作用[42]。吉西他滨联合顺铂是目前临床上治疗NSCLC的一线用药方案[43]。但有研究认为，吉西他滨联合顺铂的疗效有限，部分患者应用后病情未见明显改善[44]。这提示，NSCLC的化疗效果可能已经达到了一个平台。不同作用机制的药物替代或补充传统化疗新策略的应用前景广阔[45]。因此，亟需寻找一种新的治疗方案以控制肿瘤的进展。

图11 有效率的Egger's分析图Fig 11 Egger's analysis plot of response rate

重组人血管内皮抑制素是一种具有抗血管生成活性的抗肿瘤药物，可抑制血管内皮细胞的合成与增殖，在肿瘤血管生成过程的各个环节均可发挥抑制作用[45]。有研究发现，细胞膜表面的核仁蛋白是重组人血管内皮抑制素的受体，该药可通过抑制核仁蛋白的磷酸化过程来实现对新生血管和肿瘤生长的抑制作用[46]。据报道，重组人血管内皮抑制素可与化疗协同增效、共同作用，通过不同作用途径杀死肿瘤细胞，提高临床疗效[14]。

本研究结果显示，试验组患者有效率、临床受益率均显著高于对照组。这提示重组人血管内皮抑制素联合吉西他滨、顺铂可提高疗效。两组患者白细胞下降发生率、血小板下降发生率、胃肠道反应发生率比较差异均无统计学意义。这提示重组人血管内皮抑制素联合吉西他滨、顺铂不会增加不良反应的发生。倒漏斗图、Begg's和Egger's检验均提示本研究未发现明显的发表偏倚。

综上所述，重组人血管内皮抑制素联合吉西他滨、顺铂可提高晚期NSCLC患者的疗效，且未增加不良反应的发生。本研究的局限性为：（1）检索的文献均为各数据库收录的文献，没有对未发表的文献进行检索；（2）纳入文献质量较低；（3）纳入文献均为中文文献，其结果可能仅适用于我国患者；（4）纳入研究均未对患者的生存质量进行评价。故此结论有待高质量、多中心RCT进一步证实。