脑蛋白水解物注射液联合健脑益智颗粒对老年痴呆病人认知功能及日常生活能力的影响

李慧梅1，代全德，吕小兰

阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)又叫老年痴呆，为临床常见多发神经内科疾患，发病率较高，约占痴呆总患病率的2/3，居痴呆性疾病发病率第一位；有数据显示我国AD病人有700万例之多，约占全球AD总患病人数的25%，若未得到及时有效救治则可能导致病人逐渐丧失独立生活能力，甚至并发感染，增加病死率，加重其家庭及社会负担[1-4]。脑蛋白水解物注射液作为肽能神经营养药物，可多形式作用于中枢神经，调控神经元的代谢，保护神经细胞，改善病人脑能量代谢，进而改善其临床症状。中医学对AD病机有独特的见解，认为其属于“呆病”“文痴”“健忘”等范畴，属本虚标实之证，病位在脑，主张采用补肾活血、填精益气中药治疗[5]。健脑益智颗粒为补肾活血、开窍醒脑中药颗粒制剂，可减轻病人认知功能损害，提高其记忆学习能力。基于以上机制本研究将脑蛋白水解物注射液与健脑益智颗粒联合应用于AD病人，探讨其治疗效果及对病人认知功能及日常生活能力的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取河南省商丘市中心医院2016年2月—2018年2月收治的71例AD病人，按照随机数字表法分为对照组(35例)与观察组(36例)，两组病程、付费方式、年龄、性别、受教育年限、户籍性质、合并症及痴呆程度等基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，详见表1，且本研究经医院伦理委员会审批同意。

表1 两组一般资料比较

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 依据美国精神协会《精神障碍诊断和统计手册》制定诊断标准：①原有正常的认知水平逐渐下降，致使社会机能下降；②出现近事记忆障碍，并至少出现下列表现中的1项：无法执行技术性操作、视觉过程障碍(如对熟悉物品及周围人的失认)、语言障碍(如找词困难、沟通困难)、执行能力障碍(集中能力及抽象思维)[6]。

1.2.2 中医诊断标准 依据《老年呆病诊断辨证分型及疗效评定标准》拟定老年痴呆中医诊断标准，主症：沉默少言、健忘呆钝、智力障碍、思维困乏、便溏溲清、脉弦细或沉弱无力、胃寒怯冷、舌色瘀暗且苔白滑；次症：多疑善虑、步态迟缓、面色青黑、淡漠抑郁、言语错乱、耳鸣脑晕。具备主症健忘呆钝与其他4项或3项主症，并具备2项次症则可确诊[7]。

1.3 病例选择标准

1.3.1 纳入标准 ①符合以上老年痴呆中西医相关诊断标准[6-7]；②年龄60～85岁；③对本研究所用药物成分无过敏反应；④病人或家属知晓本研究并自愿签署知情同意书。

1.3.2 排除标准 ①脑炎、癫痫、帕金森等引起的痴呆病人；②有药物或酒精滥用史病人；③存在严重脑外伤病人；④血管性痴呆或其他类型痴呆病人；⑤伴有恶性肿瘤病人；⑥终末期老年痴呆病人；⑦心、肝、肾等重要脏器功能衰竭病人；⑧合并血液系统疾患病人；⑨合并肺结核或其他传染性疾患病人；⑩透析性痴呆病人。

1.3.3 剔除标准 ①不能坚持完成本研究中途退出者；②接受本研究期间出现死亡或出现颅内感染、脑血管意外等情况者；③无法配合完成相关治疗及测评者。

1.4 治疗方法

1.4.1 对照组 口服脑复康片(石药集团欧意药业有限公司，国药准字H13021787，规格每片0.4 g)治疗，每次3片，每日3次，连续治疗3个月，并对病人进行康复训练及日常生活能力训练。

1.4.2 观察组 于对照组基础上给予脑蛋白水解物注射液(长春海悦药业股份有限公司，国药准字H20064432)20 mL加入250 mL生理盐水中静脉输注，1～2 h内输注完毕，每日1次，共治疗2个疗程(20 d为1个疗程，疗程间隔2 d)；同时口服健脑益智颗粒(湖南德康制药有限公司，批号：97056，规格每包5.5 g)，每次1包，每日2次，连续用药3个月。

1.5 观察指标及检测方法 采集3 mL空腹静脉血，抗凝，以3 000 r/min转速离心10 min，分离血浆，采用北京普利生公司全自动血液细胞分析仪(LBY-N6A)测定D-二聚体(D-D)、纤维蛋白原(Fib)水平。另采集2 mL空腹静脉血，以3 000 r/min转速离心处理10 min取血清，采用日本日立全自动生化分析仪(7160型)，以双抗体夹心酶联免疫吸附试验法测定血清中白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-1β(IL-1β)水平，试剂盒由上海酶联生物科技有限公司提供。观察两组治疗前及治疗3个月后D-D、Fib、IL-6、IL-1β水平变化情况，并记录不良反应(发热、恶心、头晕头痛)发生情况。

1.6 评定标准

1.6.1 AD行为病理评定量表(BEHAVE-AD) 依据BEHAVE-AD评分变化情况评估临床疗效，共包含情感障碍、活动异常、偏执和妄想、幻觉、焦虑与恐惧等25个症状，评分越高则症状越严重，治疗3个月后BEHAVE-AD评分较治疗前减少≤24%为无效；治疗3个月后BEHAVE-AD评分减少25%～49%为有效；BEHAVE-AD评分减少50%～74%为显效；BEHAVE-AD评分减少≥75%为临床痊愈[8]。

1.6.2 简易智能量表(MMSE) 采用MMSE对两组治疗前及治疗3个月后认知功能进行评定，总分0～30分，评分越高则表示认知功能恢复越好。

1.6.3 日常生活能力量表(ADL) 采用ADL评估两组治疗前与治疗3个月后日常生活能力，总分100分，得分越高则日常生活能力越好[9-10]。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较(见表2)

表2 两组临床疗效比较 例(%)

2.2 两组治疗前后MMSE及ADL评分比较 治疗前两组MMSE及ADL评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗3个月后，观察组MMSE评分及ADL评分高于对照组(P<0.05)。详见表3。

2.3 两组治疗前后D-D及Fib水平比较 治疗前两组D-D、Fib水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗3个月后，观察组D-D及Fib水平低于对照组(P<0.05)。详见表4。

表3 两组治疗前后MMSE及ADL评分比较(±s) 分

表4 两组治疗前后D-D及Fib水平比较(±s)

2.4 两组治疗前后血清IL-6、IL-1β水平比较 治疗前两组血清中IL-6、IL-1β水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗3个月后，观察组血清中IL-6、IL-1β水平低于对照组(P<0.05)。详见表5。

表5 两组治疗前后血清IL-6、IL-1β水平比较(±s) ng/L

2.5 两组不良反应发生情况 观察组不良反应发生率为13.89%，低于对照组的11.43%，但差异无统计学意义(P>0.05)。详见表6。

表6 两组不良反应发生情况 例(%)

注：两组不良反应总发生率比较，χ2=0.002，P=0.964

3 讨 论

AD是以认知功能障碍为主要特征的神经致死性退行性疾患，该病病程长，且病情呈阶梯性进展，一旦确诊需及时给予对症治疗。有学者认为血液循环中凝血因子相关系统被激活及缓激肽的释放，导致血管功能失调，脑血氧供给不足，大脑皮质萎缩，皮质神经减少为诱发AD的主要因素[11]。故改善血液流变学、提高病人学习记忆能力、改善其脑功能为AD主要治疗目标。

脑蛋白水解物注射液是一种富含游离氨基酸及低分子多肽的猪脑提取物，具有较好的神经营养作用，可促进突触形成、生长，促使神经元分化，保护神经细胞，规避缺氧缺血、神经毒素对其造成的损害；可透过血脑屏障合成脑蛋白质，影响呼吸链，发挥抗缺氧保护效能，进而改善脑能量代谢；同时其对神经元前体物质的释放具有一定促进作用，可促进神经生长，长期使用可提高病人记忆力及注意力，改善其认知功能；但该药物长期使用毒副作用大，多数病人难以坚持治疗，存在一定局限性[12-13]。

中医学认为脏腑功能失调、肾虚精亏、气血不足、脑府失养、神机运行失常为AD主要病机，《医学心悟》云：“肾主智，肾虚则智不足”；《素问·调经论》言：“气乱于卫，血逆于经，血气离居……血并于下，气并于上，乱而喜忘”；故益气补肾、活血养血、健脑益智、开窍醒脑为其治疗之关键[14-15]。健脑益智颗粒是提取刺五加、三七、淫羊藿、柏子仁、锁阳、续断、水蛭等中药材之精华，经现代制药工艺加工而成的中药颗粒制剂，全方具有破血除瘀、宁心安神、养脑益智的功效；可通过增强基底前脑胆碱能神经元胆碱乙酰转移酶表达，促进乙酰胆碱合成，进而上调病人大脑皮质及海马胆碱能毒蕈碱M1受体水平，触发受体后效应，保护病人中枢胆碱能系统，提高其记忆功能及智力，促进认知功能恢复，进而提高病人日常生活自理能力[16]。陈乔等[17]研究指出益智健脑颗粒对老年大鼠中枢胆碱能系统具有一定保护作用，可提高其空间学习记忆能力。黄海燕等[18]研究发现益智健脑颗粒可改善轻度认知功能损害病人认知功能及记忆功能，提高其日常生活能力。本研究将健脑益智颗粒与脑蛋白水解物注射液联合应用于AD病人，结果发现观察组治疗3个月后D-D及Fib水平低于对照组，MMSE、ADL评分及治疗总有效率高于对照组(P<0.05)，说明健脑益智颗粒结合脑蛋白水解物注射液可改善病人各血凝指标水平，有助于改善其脑部血循环，促进认知功能恢复，提高疗效，进而提高病人日常生活能力。

此外有学者研究指出，炎症反应为促进AD发生、发展的一个关键环节，与AD病情严重程度存在紧密联系[19]。IL-1β是由星形胶质细胞及小胶质细胞产生的促炎症因子，可通过促进淀粉样前体蛋白合成，增加斑块中β-淀粉样蛋白的生成、沉积，加速病人神经元凋亡；而血清中IL-6水平与认知功能损害息息相关，血清中IL-6高表达，可诱导星形胶质细胞淀粉样前体蛋白表达，产生淀粉样前体蛋白，为引发认知障碍的危险因素[20-21]。因此调控血清IL-1β、IL-6水平可作为临床治疗AD的另一重要靶点。本研究发现，观察组治疗3个月后血清中IL-6、IL-1β水平低于对照组(P<0.05)，可见健脑益智颗粒联合脑蛋白水解物注射液可改善AD病人血清中IL-6、IL-1β水平，有助于促进病人认知功能恢复。观察组出现2例发热，这可能与脑蛋白水解物注射液注射速度过快有关，严格把控注射速度会减少发热的发生，降低不良反应发生率，本研究中两组不良反应发生率比较差异无统计学意义，均较低，可见在常规治疗的基础上采用脑蛋白水解物注射液联合健脑益智颗粒治疗AD。此外本研究亦存在一定不足之处：选取样本量较小，且受随访时间限制未对远期治疗效果进行随访研究，有待扩大样本量、延长随访时间做进一步研究探讨。

综上所述，健脑益智颗粒联合脑蛋白水解物注射液治疗于老年痴呆病人，可改善病人认知功能，降低血凝指标(D-D、Fib)与血清炎症因子(IL-6、IL-1β)水平，提高病人日常生活能力，且联合用药不良反应较少。