神经节苷酯治疗新生儿缺氧缺血性脑病对患儿神经相关因子及脑神经损伤程度影响分析

(甘肃省妇幼保健院新生儿科疾病筛查中心 甘肃 兰州 730050)

新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)的发生率明显的上升，在具有基础性合并症的孕产妇中，新生儿HIE的发病率和致残率均可进一步的升高[1]。长期的临床观察发现，新生儿HIE患者的远期病死率可超过5%以上，同时患者发生多器官功能障碍的比例也较高[2]。

临床上主要通过保守性的方式治疗新生儿HIE，其能够通过吸烟、利尿及降低颅内压等治疗，进而缓解脑组织的损伤表现，促进新生儿HIE患者脑功能的病情恢复。但常规的方式治疗后，新生儿HIE患者的病情缓解率仍然较低，治疗后的远期并发症发生率仍然维持在较高的水平[3]。神经节苷酯是类神经营养类药物，其能够通过对于神经元细胞的促进修复作用，促进损伤的神经元的膜完整性修复和线粒体功能的恢复，进而改善HIE患者的病情，减轻患者的脑功能障碍程度[4]。部分研究者探讨了神经节苷酯治疗新生儿HIE的临床效果，认为神经节苷酯能够提高新生儿HIE的近期治疗效果[5-6]，但对于神经节苷酯治疗后的脑血流动力学指标及神经损伤相关因子的分析研究不足。为了指导临床上新生儿HIE的治疗，本次研究选取我院(2015年9月～2018年5月)收治的HIE患儿96例，探讨了神经节苷酯治疗新生儿HIE的临床效果，现作汇报如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2015年9月至2018年5月收治的HIE患儿96例，根据治疗方法不同分为对照组和观察组。对照组48例，男28例，女20例；胎龄37～41周，平均(39.86±1.08)周；出生后1 min Apgar评分(5.30±1.63)分；病情程度：轻度12例，中度28例，重度8例。观察组48例，男30例，女18例；胎龄37～41周，平均(39.92±1.11)周；出生后1min Apgar评分(5.31±1.69)分；病情程度：轻度11例，中度29例，重度7例。纳入标准：(1)符合《新生儿缺氧缺血性脑病诊断标准》中相关诊断标准；(2)经临床及脑部影像学检查确诊；(3)足月新生儿；(4)患儿家属签署知情同意书。排除标准：(1)合并严重心、肝、肾疾病者；(2)合并先天性疾病、血液疾病、自身免疫性疾病者；(3)存在严重感染、遗传及代谢性疾病、神经系统畸形及合并颅内出血者；(4)对本研究药物过敏者。两组HIE患儿胎龄、出生后1min Apgar评分及病情程度等一般资料比较，具有均衡性(P>0.05)。

1.2 方法

对照组给予常规的治疗方式，包括吸烟、降低颅内压、利尿等治疗；观察组在对照组常规治疗的同时，结合神经节苷脂(国药准字H20083224生产企业:北京四环制药有限公司)，100 mg加入100 mL 0.9%的生理盐水中静脉滴注，每日1次，连续治疗14天。所有研究过程经本院伦理学委员会同意，患者本人签同意书。

1.3 检测方法

在入院后第二天常规采集患者肘部静脉血4 mL，自然凝固后采集上层清亮液体，-20 ℃放置冰箱保存。采用贝克曼库尔特公司生产的DX800免疫发光仪器及配套试剂进行NSE及NGF检测，室内质量控制符合标准。采用ELISA法检测Caspase3、MBP的浓度，采用DG5033A酶标仪(南京华东电子科技公司)进行OD值检测，配套试剂购自南京科维斯生物公司。

1.4 观察指标

观察两组患儿治疗后肌张力恢复、原始反射恢复、意识恢复时间及治疗前后神经相关因子(NSE、Caspase3、MBP、NGF)、脑血流动力学指标(收缩期峰值流速、舒张末期流速、阻力指数)、NBNA评分变化情况。

采用新生儿神经行为(NBNA)评分对患儿进行评价，包括主动肌张力、行为能力、原始反射、被动肌张力、一般状况等共20项，没项0～20分，满分40分，得分越高，表示患儿的脑损伤程度越轻。

1.5 统计学方法

2 结 果

2.1 两组患儿症状恢复时间比较

观察组患儿肌张力、原始反射及意识恢复恢复时间短于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1

表1 两组患儿症状恢复时间比较

与对照组比较，aP<0.05(n=48)

2.2 两组患儿治疗前后神经相关因子水平变化情况

治疗前，两组患儿神经相关因子水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，观察组患儿NGF水平高于对照组，NSE、Caspase3、MBP水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2

2.3 两组患儿治疗前后脑血流动力学指标水平变化情况

治疗前，两组患儿脑血流动力学指标水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，观察组患儿收缩期峰值流速和舒张末期流速快于对照组，阻力指数与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3

表2 两组患儿治疗前后神经相关因子水平变化情况

与对照组比较，aP<0.05(n=48)

表3 两组患儿治疗前后脑血流动力学指标水平变化情况

与对照组比较，aP<0.05(n=48)

2.4 两组患儿治疗前后NBNA评分比较

治疗前，两组患儿NBNA评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗7d、28d后，观察组患儿NBNA评分高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4

表4 两组患儿治疗前后NBNA评分比较

与对照组比较，aP<0.05(n=48)

3 讨 论

产程的异常或者妊娠中晚期的合并症，能够导致分娩过程中胎儿脑组织缺氧的发生，增加了脑组织的缺血性坏死风险[7]。在具有早产高危因素或者新生儿极低体重出生的人群中，HIE的发病风险和病死率风险均可进一步的上升。长期的观察发现，新生儿HIE患者远期发生痴呆或者脑瘫的比例较高，其治疗后远期言语、认知功能缺陷的程度较为严重[8]。通过早期改善脑组织的血流灌注，缓解脑组织的水肿压迫症状，对于新生儿HIE的治疗具有重要的意义。但部分单中心的临床分析研究发现，常规的治疗方式治疗后，新生儿HIE的不良临床结局的发生风险仍然无明显的改善，同时患者治疗后的并发症的发生率仍然维持在较高的水平。

神经节苷酯是神经生长因子类药物，其能够通过诱导神经鞘膜完整性的修复，改善神经元线粒体的功能代谢状态，进而恢复神经元细胞的生理性功能。神经节苷酯能够通过抑制氧化自由基的形成，降低游离自由基对于脑组织的损伤破坏，从而降低远期并发症的发生率。相关研究还认为，神经节苷酯对于神经胶质细胞成分的修复，能够提高神经元细胞的神经支配功能，并显著促进神经元的重塑，保护神经元电生理活动的稳定性[9]。部分研究探讨了神经节苷酯治疗新生儿HIE的临床效果，认为神经节苷酯能够提高患儿血清中神经生长因子(NGF)，降低神经特异性烯醇化酶(NSE)水平[10]，但对于髓磷脂碱性蛋白(MBP)及凋亡蛋白(Caspase3)的分析不足。

观察组患者采用神经节苷酯治疗后，其肌张力恢复、原始反射恢复时间等，均明显短于常规治疗组，统计学差异较为明显，提示了神经节苷酯治疗对于患者脑组织神经元细胞损伤的保护性作用，这主要由于神经节苷酯的治疗，能够促进损伤的神经元细胞的鞘膜的再生，提高神经元间质成分的新生，进而改善脑电生理和神经元的支配功能。NGF是神经营养类生长相关因子，其能够抑制神经元细胞的凋亡，NSE、Caspase3、MBP是神经元细胞凋亡过程中释放的糖蛋白水平，本次研究中观察组患者治疗后的NGF明显高于对照组，而NSE、Caspase3、MBP明显低于对照组，提示了神经节苷酯对于患者神经损伤相关因子的改善作用。分析其治疗方式的机制，考虑由于神经节苷酯的下列几个方面的作用有关[11-13]：(1)神经节苷酯的治疗能够通过抑制神经元细胞的程序性凋亡，提高对于自由基的清除能力，进而降低神经元损伤标志物的释放；(2)神经节苷酯能够通过减轻钙离子超载导致的神经元细胞的损伤，进而避免过度的囊泡机制激活导致的NSE、Caspase3、MBP的释放。梁格等[14]研究者也发现，神经节苷酯治疗后，HIE患者的NGF可平均上升30%以上，同时神经节苷酯治疗后的患者脑功能评分也明显的改善。治疗后的观察组患者的脑动脉血流收缩期及舒张期峰值流速明显高于对照组，提示了神经节苷酯对于患者脑动脉血流动力学的改善作用，这主要由于神经节苷酯能够减轻氧化资自由基对于脑血管的痉挛作用，稳定脑血管的动力学指标。治疗后的观察组患者的新生儿神经行为(NBNA)评分明显高于对照组，提示了观察组患儿新生儿神经行为的改善，进一步提示了神经节苷酯的辅助治疗价值。

综上所述，神经节苷酯能够有效辅助治疗新生儿HIE患者，其能够抑制神经损伤标志物NSE、Caspase3、MBP的表达，改善患者的脑血流动力学，并改善患儿的神经行为功能。而对于神经节苷酯治疗后的临床安全性的分析不足，是本次研究的局限所在。