狼牙刺中生物碱的研究应用进展

王长伟　陈琛　蔺蓓蓓　吴三桥

摘要：狼牙刺野生资源丰富，其植株含有苦参类生物碱，在医药和农业领域具有广阔的应用前景。本文总结了狼牙刺的资源分布，生物碱类化学成分种类及含量，提取分离纯化、含量测定方法，以及狼牙刺生物碱在医药和农业领域的应用，以期为狼牙刺资源的开发利用提供理论依据。

关键词：狼牙刺;生物碱;化学成分;分离纯化;保肝;杀虫

中图分类号： Q599  文献标志码： A  文章编号：1002-1302（2019）04-0016-06

狼牙刺（Sephora vicifolia Hence），别称白刺花、苦刺花，广泛分布于我国河南西北部、山西东南部、河北西南部的太行山南部低山区，以及陕北、甘肃陇东黄土高原和秦岭北坡、云南高原及青藏高原区[1]，野生资源丰富。狼牙刺茎、叶、花、果和种子中都含有苦参碱、氧化苦参碱、氧化槐果碱等多种生物碱。这些生物碱具有抗炎、抗心律失常、保肝、抗肝纤维化、抗肿瘤和免疫调节等功效[2]，是开发研制抗乙型肝炎、抗肿瘤药物、各类洗涤剂、生物杀菌/杀虫剂的重要原料[3]。

生物碱（alkaloid）是一类存在于生物体内的碱性含氮化合物，是药用植物中分布较为广泛的一类次生代谢产物，具有多种生物活性，是天然产物化学研究的重要领域[4]。利用狼牙刺种子制备生物碱，不需要占用大量土地种植，不破坏植被，还可做到资源的可持续利用。探索用狼牙刺代替苦参、苦豆子制备苦参类生物碱将吸引更多学者的关注。本文对狼牙刺生物碱类化学成分、活性成分的提取分离和药理作用的研究进展进行综述，以期为研究者对狼牙刺的植物资源进行更好的研究、开发和利用提供参考。

1 狼牙刺生态学特性及资源分布

狼牙刺为豆科槐属多年生灌木，高度可达2.5 m，树皮呈灰褐色，多呈疣状突起;枝条棕色，近于无毛，具锐刺。单数羽状复叶互生，小叶11～21枚，长倒卵形，长7～12 mm，宽4～7 mm，先端微凹，有小刺尖，基部圆形，全缘，下面疏生平伏的白毛。花序着生于老枝顶;花疏生而下弯，约6～12朵，白色或蓝白色，有短花梗;萼小，杯形，5浅齿，紫蓝色;花冠长 1.5 cm，旗瓣呈倒卵状至匙形，龙骨瓣基部有钝耳。总状花絮，荚果念珠状，生于小枝的顶端。每株约有花序500～700个，1个花序从始花至凋谢需要9～13 d，全株花期19～21 d。花期为3—8月，种子于5—7月成熟，落叶期为10月底或11月初。狼牙刺分布广泛，多生长于海拔为1 000～1 500 m间的阳坡或河谷地带。狼牙刺及其他豆科槐属植物的分布情况见表1。

2 狼牙刺中的生物碱成分

生物碱是狼牙刺所含的主要活性成分[5]，狼牙刺根中的生物碱含量为1.54%， 茎中的生物碱含量为1.40%，叶中的生物碱含量为1.32%，花中的生物碱含量为1.55%，种子中的生物碱含量为2.57%。狼牙刺种子中主要含有氧化苦参碱、氧化槐果碱和苦参碱，其中氧化苦参碱、氧化槐果碱含量较高，分别为1.42%、1.53%，苦参碱含量较低，为 0.12%[6-7]。从已有的关于狼牙刺的报道中可以看出，按照生物碱结构类型分类，得到的是喹诺里西啶类生物碱，这类生物碱是2个哌啶环共用1个氮原子的稠环衍生物。狼牙刺喹诺里西啶类生物碱按结构可分为3类：苦参碱型、鹰爪豆碱型、金雀花碱型，详见表2～表4和图1～图3。

3 狼牙刺中生物碱的提取分离研究

3.1 生物碱的提取

国内外对苦参碱型生物碱的提取工艺研究多以苦参、苦豆子为原料。狼牙刺花、叶、幼果、种子都含有生物碱，该植物分布广泛，资源丰富，应用地上部分有利于保护资源，可用作制备生物碱的原料。现有的以狼牙刺种子为原料提取苦参碱型生物碱的方法有溶剂法、树脂法、超声波提取法等（表5）。但是这些研究仅仅是通过时间、溶剂、料液比等因素考察了提取液中生物碱的提取率及含量，均未制备出生物碱总碱产品。

3.2 生物碱的纯化

从狼牙刺种子中提取得到的生物总碱为氧化苦参碱、氧化槐果碱和槐果碱等的混合物。现有的纯化方法有萃取法、色谱法、结晶法和膜分离法等，对于生物碱的分离仅使用1种方法是达不到纯化的最终目的的，一般情况下都应结合2种或3种方法。

萃取法：不同类型的生物碱由于其分子结构、理化性质不同，在有机溶剂中的溶解度也不同，因此可以将它们进行分离。色谱法：又称层析法或色层法，应用于总生物碱的分离纯化最为普遍，绝大数采用吸附色谱，分配色谱的实例也有不少。所用吸附剂多为硅胶、氧化铝、聚酰胺、纤维素等，其中硅胶的应用最为广泛。

王秀坤等利用三氯甲烷萃取法、经干法硅胶柱分离结合重结晶，制得氧化苦参碱、氧化槐果碱[8]。李羽翡利用硅胶柱层析法，以体积比为6 ∶ 4 ∶ 0.2的二氯甲烷、甲醇、浓氨水为洗脱剂，纯化狼牙刺种子生物总碱，得到氧化苦参碱，纯度达到95%以上[20]。

3.3 狼牙刺生物碱的含量测定

狼牙刺生物堿的含量测定多采用高效液相色谱法（HPLC），该方法操作简便，准确度高，灵敏度好，可靠性强，并可同时测定多种生物碱含量。近年来，关于狼牙刺生物碱含量的测定方法见表6。

4 狼牙刺生物碱的药理作用

4.1 在医药领域中的应用

当前，狼牙刺在水土保持、生态修复和蜜源植物等方面的应用较多。被广泛利用的苦参碱、氧化苦参碱等苦参类生物碱大多是从苦参、苦豆子等植物中提取而来的。狼牙刺富含苦参碱、氧化苦参碱和氧化槐果碱，在医药领域和农药领域有广泛的应用前景。

4.1.1 抗癌抗肿瘤作用 研究发现，苦参碱能通过抑制体内癌细胞的增殖和转移、诱导癌细胞发生自噬与凋亡和减少癌细胞毒性来抑制骨肉瘤细胞和结肠癌细胞的生长[24-26]。杨鹏等研究苦参碱对人结肠癌SW480细胞的促凋亡作用及其可能的分子机制，发现苦参碱能够诱导SW480细胞凋亡，该药理作用可能与苦参碱对Akt信号通路的抑制有关[27]。此外，苦参碱对骨髓瘤[28]、前列腺癌[29]、宫颈癌[30]、慢性骨髓性白血病[31]、鼻咽癌[32]、神经胶质瘤[33]、肺癌[34]、胆管癌[35]等疾病都有良好的抗肿瘤细胞作用。

氧化苦参碱能通过诱导肿瘤细胞凋亡、诱导细胞周期阻滞、抑制肿瘤细胞侵袭和转移以及抑制肿瘤细胞耐药性等来抑制肿瘤细胞增殖[36-38]。刘勇华等在研究氧化苦参碱对SGC-7901胃癌细胞增殖及对血管内皮生长因子表达的影响时，发现氧化苦参碱可抑制SGC-7901胃癌细胞增殖，同时能抑制相关肿瘤血管生成因子的表达，且增殖抑制率与作用时间、药物浓度成正比[39]。

氧化槐果碱能通过改变细胞周期、抑制细胞增殖和促进细胞凋亡来抑制癌细胞的生长。研究发现，氧化槐果碱抑制外培养的结肠癌细胞SW480和乳腺癌细胞MCF-7的生长增殖，其机制可能与氧化槐果碱改变癌细胞周期，从而抑制细胞增长和促进细胞凋亡有关[40-41]。

4.1.2 抗病毒及保肝作用 研究表明，氧化苦参碱对乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒均有抵抗作用[42-44]。张轩等研究发现，氧化苦参碱可能通过抑制乙型肝炎病毒复制和抗原表达从而起到抵抗作用[45]。刘晓琼等用苦参碱、氧化苦参碱、槐果碱和槐定碱分别联合胸腺肽在HepG2. 2.15细胞上的抗病毒效果研究证实，苦参碱类生物碱联合胸腺肽抗乙型肝炎病毒（HBV）的效果优于单独用药，其抗病毒机制可能与诱导IFN-α（干扰素α）的表达有关[46]。

急性肝衰竭肝（acute liver failure，简称ALF）细胞死亡的主要原因之一是凋亡[47-48]。氧化苦参碱能通过抑制肝细胞凋亡从而起到保肝作用[49]。桑秀秀等研究发现，氧化苦参碱能抑制参与肝脏免疫性损伤发病的多种细胞因子表达，从而保护免疫性肝损伤[50]。

4.1.3 抗炎镇痛作用 狼牙刺水煎剂、氧化苦参碱和氧化槐果碱均有一定的抗炎作用。毛晓健等研究发现，狼牙刺水煎剂对家兔的同种和异种被动皮肤过敏反应（PCA）、迟发型超敏反应均显示出较强的抑制作用[51]。氧化苦参碱对湿疹、二甲苯与右旋糖苷所致的炎症和病毒性心肌炎慢性期心肌细胞的纤维化均有一定的治疗作用，并能抑制早期的炎症损伤[52-53]。此外，氧化苦参碱能降低血糖水平，改善认知功能，抑制氧化應激反应，减轻炎症反应并抑制神经细胞凋亡[54]。

当前对炎症性疼痛一般采用阿片类药物和非甾体类抗炎药治疗，但2种药物均受到副作用的限制。而氧化槐果碱能明显对抗角叉菜胶诱导的炎性疼痛，这可能与其抑制炎性因子的分泌有关[55]。马琳等研究发现，氧化槐果碱具有明显的中枢镇痛作用，其镇痛机制可能与GABAARα1有关[56]。

4.1.4 其他作用 心肌纤维化是恶性心血管事件的独立高危因素，徐旖旎等研究发现，氧化苦参碱对TGF-β1诱导的心肌成纤维细胞增殖具有显著的抑制作用，其作用机制可能与抑制TGF-β/Smads信号系统下游调控蛋白Smad2、Smad3的表达密切相关[57]。

内毒素可诱导多种细胞因子损伤心肌细胞，诱导心肌细胞凋亡，抑制心肌舒缩功能[58]。韦灵等发现，一定剂量的氧化苦参碱可能通过影响心肌细胞MAPK/ERK5信号通路，从而抑制内毒素诱导的心肌细胞的凋亡[59]。

4.2 在农药领域中的应用

苦参碱和氧化苦参碱的杀虫杀菌作用在历史上有不少记载，《中国土农药志》报道，苦参碱防治农业和卫生害虫20多种。近年来，苦参碱在农业上应用的报道越来越多，狼牙刺生物碱在农业上具有广泛的应用前景。

4.2.1 杀虫作用 苦参碱具有胃毒和触杀作用，能麻痹害虫神经中枢，使虫体蛋白质凝固，堵塞气孔，最后窒息而死。苦参碱对成虫、幼虫有效，而对卵无效，因此该药迟效性稍差。苦参碱还具有趋避作用，在施用过苦参碱的有效期内，害虫很少危害作物[60]。

苦参碱能防治茶树上的茶尺蠖（Ectropis oblique hypulina Wehrli）、茶毛虫（Euproctis pseudoconspersa Strand）、蚜虫（Aphidoidea）、象鼻虫（Elaeidobius kamerunicus），果树上的红蜘蛛（Tetranychus cinnbarinus）、天幕毛虫（Malacosoma neustriatestacea Motsch），蔬菜中的菜青虫（Pierisrapae）、菜蚜（Lipaphi serysimi）、瓢虫（Coccinellidae），粮食作物上的蝗虫（locusts）、稻纵卷叶螟（Cnaphalocrocis medinalis）和黏虫（Mythimna seperata）等害虫。王路德等试验表明，0.6%苦参碱水剂用药750～1 125 mL/hm2对茶尺蠖低龄幼虫在药后 7 d 均表现出良好的防效[61];赵敦田等用1.8%除虫菊素加苦参碱水乳剂对山楂叶螨的防治试验表明，药后3～10 d的防效达93%，其中，800倍液的剂量在药后7～10 d的防效高达97%以上，而0.26%苦参碱水剂500～1 200倍液施药后1～10 d，对柑橘红蜘蛛的防治效果均达80%以上[62];成晓松等试验表明，0.36%苦参碱能防治菜青虫，与对照药剂氰戊菊酯的防治效果相当，而且对小白菜安全，无明显不良影响[63];吴玉东等比较0.3%苦参碱、1.5%阿维菌素、2%印楝素、5%鱼藤酮、0.5%藜芦碱和10%烟碱对水稻稻纵卷叶螟的防治效果，结果表明，0.3%苦参碱7 d后的防治效果最好，防效为84.2%[64]。

4.2.2 杀菌作用 冯俊涛等研究发现，0.1 mg/L苦参碱丙酮提取物能够抑制小麦赤霉病、苹果炭疽病和番茄灰霉病[65]。赵清梅等研究发现，苦参碱和氧化苦参碱对耐药性大肠杆菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）均有一定的抑制作用[66]。

4.2.3 调节植物生长活性 苦参类生物碱除了杀虫和抗菌效果外[67]，还对作物生长具有有利的影响。Xin等研究发现，苦参类生物碱能提高番茄产量，改善番茄风味和质量[68]。周苗苗在苦参碱对小麦、绿豆种子萌发及幼苗生长影响的研究中发现，适宜浓度的苦参碱溶液可有效提高小麦、绿豆种子的发芽率、发芽势、发芽指数、活力指数及淀粉酶活性，并且可以有效提高小麦、绿豆幼苗的干质量、鲜质量、根长、株高、地上部分生物量和地下部分生物量[69]。

5 展望

目前国内对狼牙刺的研究尚处于基础阶段，现有的研究工作已初步确定了狼牙刺主要药用部位中含有的生物碱种类、结构及含量。关于苦参类生物碱的提取工艺研究也有一些报道，但所用原料为人工栽培的苦参和苦豆子，提取技术多为传统的溶剂萃取法。由于传统的溶剂萃取法操作温度较高，对药用有效成分有较大的破坏作用，成本较高，且对环境的污染较为严重，受工艺条件的限制所得产品的纯度不高。因此，对现有工艺进行优化，采用新技术、新工艺进行狼牙刺中苦参类生物碱的提取工艺研究显得尤为迫切。以狼牙刺种子种为材料，按现有工艺制备的生物总碱，主要含有氧化苦参碱、氧化槐果碱。氧化苦参碱和氧化槐果碱结构极为相似，不同之处在于氧化苦参碱的第13、14位为C—C单键，而氧化槐果碱在相同位置为双键。相似的结构使它们的溶解性完全相同，尚未见有关氧化苦参碱和氧化槐果碱分离纯化研究的报道，探索利用2种生物碱相互转化的方法进行这2种生物碱的纯化具有很重要的意义。

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