德谷胰岛素在2型糖尿病基础-餐时 治疗方案中的短期成本-效用分析

魏国旭 倪冰玉 朱 贺 韩 晟,*

糖尿病作为一种发病率逐年上升的慢性代谢性疾病[1]，已成为继心血管疾病、肿瘤后的第三大非传染性疾病[2]。糖尿病及其并发症会导致患者多种组织器官发生病变，给患者造成疾病负担的同时，也给患者家庭和全社会带来了极大经济负担。预计2040年全球糖尿病患者人数将增加至6.42亿[3]，2030年全球用于糖尿病费用的支出预计达4 900亿美元[4]。中国糖尿病患者人数最多，2型糖尿病患者是我国最主要的患病人群，治疗方式以药物治疗为主[5]。甘精胰岛素是比较常用的一种胰岛素，德谷胰岛素具有超长作用时间（42 h）、低血糖风险和更优的心血管安 全性等特点[6-7]。本研究旨在评价德谷胰岛素和甘精胰岛素U100在基础胰岛素联合餐时胰岛素治疗中国2型糖尿病患者中的短期成本-效用，以期为医师开具处方、患者临床合理用药和决策者卫生资源配置提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

本研究中的数据主要来源于DEVOTE临床试验亚组数据和中国最新省级药品招标价格公开数据。模型中包括临床研究结果变量〔严重低血糖发生率、 确证性主要心血管不良事件（MACE）发生率、发生MACE复合终点事件的风险比、非致死性心肌梗死占比、非致死性卒中占比、心血管死亡占比等〕，直接医疗成本变量数据（严重低血糖事件的医疗费用、非致死性心肌梗死费用、非致死性卒中费用及心血管死亡医疗费用等）。见表1。

本研究模拟德谷胰岛素和甘精胰岛素U100的短期成本和效用，研究时限设为2年，成本和效用的贴现率设为0%。

1.2 分析方法

1.2.1 成本-效用分析

基于已发表的DEVOTE临床试验（NCT01959529）结果[8]，采用成本-效用分析方法，计算德谷胰岛素和甘精胰岛素U100在基础胰岛素联合餐时胰岛素治疗中国2型糖尿病患者中的短期增量成本-效果比（ICER），比较其经济学。模型分析角度为全社会角度，测量的成本为直接医疗成本。主要考虑患者疾病诊疗过程中的各种直接医疗费用，包括药品费用、住院费、材料费等。健康变量（人群一般特征、低血糖发生率、主要心血管事件发生情况等）来自DEVOTE临床试验亚组数据，成本费用来自于中国本地公开数据，截至2019年第一季度的中国省级招标平均价格。

1.2.2 敏感性分析

研究采用敏感性分析检验模型结果的稳健性。在单因素敏感性分析中，考察自我血糖监测（SMBG）和胰岛素针头费用不纳入计算时，贴现率变化（上升3%）等情况对结果的影响。在概率敏感性分析中，采用蒙特卡洛（Monte Carlo）模拟进行1000次迭代，考察所有参数在各自分布中变动时，基础分析结果的变化情况。

1.3 分析模型

研究采用公开发表的基于EXCEL的短期成本-效用DEVOTESTCE模型[9]，比较德谷胰岛素和甘精胰岛素U100的健康产出和经济成本。

DEVOTESTCE模型依据按美国食品药品监督管理局（The US Food and Drug Administration, FDA）要求开展的一项长期、随机、双盲、平行分组的临床试验进行短期建模。研究纳入直接医疗成本为费用指标，以质量调整生命年（quality adjusted life year, QALY）作为效用指标，基于经济成本和健康产出（低血糖发生率、主要心血管事件发生情况等），模拟不同治疗方案短期成本和临床效果（图1）。

2 结果

2.1 德谷胰岛素治疗中国2型糖尿病患者的成本-效用分析

根据德谷胰岛素和甘精胰岛素的省级招标价格，计算药品成本分别为6 511.80元和6 127.94元，直接医疗成本分别为14 286元和15 232元（表2）。根据DEVOTE临床试验亚组数据，德谷胰岛素和甘精胰岛素的QALY分别为1.502 71和1.496 22（表3）。与甘精胰岛素比较，德谷胰岛素组非致死性心肌梗死、非致死性卒中和严重低血糖的生命质量减损分别降低28.57%、19.49%和36.97%。

在研究周期2年内，德谷胰岛素与甘精胰岛素比较，增加健康产出的同时，节约了医疗成本，是具有绝对优势的治疗方案（表4）。德谷胰岛素（笔芯）与不同注射装置甘精胰岛素和重组甘精胰岛素（笔芯）比较，结果均为成本节约。见表5。

2.2 敏感性分析

单因素敏感度分析和概率敏感度分析，进一步验证了结果的稳健性。

表1 模型主要参数取值

图1 公开发表的基于EXCEL的短期成本-效用DEVOTESTCE模型

表2 德谷胰岛素与甘精胰岛素组的直接医疗成本比较

表3 生命质量减损因素分析(QALY)

表4 德谷胰岛素与甘精胰岛素在基础胰岛素联合餐时 胰岛素治疗中国2型糖尿病患者中的短期ICER比较

2.2.1 单因素敏性分析

单因素敏感性分析与成本-效用分析结果一致，德谷胰岛素是具有成本优势的治疗方案。在SMBG和胰岛素针头费用不纳入计算时（表6），或贴现率由0%上升为3%时（表7），德谷胰岛素与甘精胰岛素比较分别节约医疗成本751.36元/人年和930.86元/人年。

2.2.2 概率敏感性分析

概率敏感性分析与成本-效用分析结果一致（图2），德谷胰岛素治疗在增加QALY同时，降低医疗成本。与甘精胰岛素比较，德谷胰岛素始终是具有优势的治疗方案。

表5 德谷胰岛素与不同注射装置甘精胰岛素和重组甘精 胰岛素（笔芯）的ICER比较

表6 SMBG和胰岛素针头费用不纳入计算时的 敏感性分析

表7 贴现率从0%上升为3%时的敏感性分析

图2 概率敏感性分析结果[增量成本-效用散点图，蒙特卡洛（Monte Carlo）模拟进行1 000次迭代产生1 000个数据点，图中红色方块表示纵坐标增量成本的平均数与横坐标增量效用产出平均数所对应的点值]

3 讨论

2013年10月至2014年11月在20个国家的438个中心纳入7 637例心血管疾病高风险的2型糖尿病患者被随机分组，接受标准治疗联合德谷胰岛素或甘精胰岛素U100治疗，为期约2年。研究的主要终点被设定为MACE复合终点。在本试验中，与甘精胰岛素U100比较，德谷胰岛素在严重低血糖方面显示出优效性。DEVOTESTCE模型依据DEVOTE试验进行短期建模，纳入直接医疗成本为费用指标，以QALY作为效用指标，基于经济成本和健康产出（低血糖发生率、主要心血管事件发生情况等），模拟不同治疗方案短期成本和临床治疗效果，评估德谷胰岛素和甘精胰岛素U100在接受基础胰岛素联合餐时胰岛素治疗的中国2型糖尿病患者中的经济学。

研究结果显示，在基础胰岛素联合餐时胰岛素治疗中国2型糖尿病患者中，与甘精胰岛素比较，德谷胰岛素是节约成本且效用更高的优势方案。医疗成本节约主要是因为德谷胰岛素降低了糖尿病并发症的发生风险，这部分节省的医疗费用抵消掉了德谷胰岛素高于甘精胰岛素的药品费用。患者QALY增加，主要是因为与甘精胰岛素比较使用德谷胰岛素发生严重低血糖的概率更低。单因素敏感性分析和概率敏感性分析结果均进一步验证了研究结果的稳健性。

本研究结果与国际上的相关研究结果一致。Lalić等[14]基于比利时支付方角度分析，结果显示在接受基础胰岛素联合餐时胰岛素治疗的2型糖尿病患者中，德谷胰岛素与甘精胰岛素比较是更具有成本-效用治疗方案。Ericsson等[15]基于全社会角度分析，结果显示在接受基础胰岛素联合餐时胰岛素治疗的2型糖尿病患者中，与甘精胰岛素比较德谷胰岛素治疗的ICER为36 074瑞典克朗/QALY（其中成本增加3 251瑞典克朗，效果增加0.09个QALY），德谷胰岛素是具有成本-效用的治疗方案。

本研究是在中国背景下，首次采用DEVOTESTCE模型评估德谷胰岛素和甘精胰岛素在接受基础胰岛素联合餐时胰岛素治疗中国2型糖尿病患者中的短期成本-效用，对患者临床用药和决策者配置卫生资源具有一定参考价值。研究也存在一些不足之处。1）研究纳入直接医疗成本，未纳入间接医疗成本等其他费用。2）研究依据2年随访记录的DEVOTE试验建模，模型研究时限为2年，仅对德谷胰岛素治疗方案的短期成本-效用进行了评价。此外，DEVOTE研究人群白种人比例较高，可能会对研究结果造成一定混杂偏倚，故用敏感性分析来验证结果的稳健性。目前缺少中国2型糖尿病人群基础-餐时胰岛素治疗方案下的德谷胰岛素与甘精胰岛素比较的研究，建议进一步在中国人群中开展相关临床研究，对德谷胰岛素长期使用的经济学进行评价。

综上所述，在接受基础胰岛素联合餐时胰岛素治疗的中国2型糖尿病患者中，与甘精胰岛素比较，德谷胰岛素是节约成本且效用更高的优势方案。