以依非韦伦为基础的抗病毒治疗方案对成人人类免疫缺陷病毒感染者血脂影响的临床研究

刘 敏， 石 峰， 吴玉珊， 李同心， 谭 顺， 张辉芬， 陈耀凯

抗反转录病毒治疗（ART）是目前人类免疫缺陷病毒（HIV）感染最有效的治疗手段，可显著改善HIV感染者生存时间与生存质量，但也可导致多种不良反应[1]。一般认为，蛋白酶抑制剂类药物较易引起血脂异常[2]，而依非韦伦（efavirenz，EFV）等非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTI）对脂类代谢影响较小。然而，鉴于我国绝大部分HIV感染者采用EFV作为一线ART方案的核心药物，其对血脂代谢的影响仍值得进一步研究。本文以重庆地区接受含EFV方案治疗的HIV感染者作为研究对象，对比分析治疗前后血清总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）以及TC/HDL比值的变化，旨在进一步了解EFV对HIV感染者血脂的影响。

1 材料与方法

1.1 研究对象

选择2016年1－6月在重庆市公共卫生医疗救治中心感染门诊，以EFV为基础的标准三联方案进行初始ART治疗的所有成年HIV感染者作为研究对象。年龄＜18岁、治疗期间出现不规律服药（年累计漏服药物时间＞1个月）、ART方案不含EFV以及2年内已更换为不含EFV方案者不纳入本研究。

1.2 研究方法

回顾性收集患者年龄、性别、身高、体重等基本资料，计算体重指数（BMI）=体重（kg）/身高平方（m2）；并收集ART治疗前的基线血脂数据及ART治疗1年、2年的血脂数据。比较治疗前及治疗后不同时间点血脂水平的变化；根据年龄及BMI分层比较，分析以EFV方案对不同BMI、不同年龄HIV感染者血脂的影响是否存在差异。参照《美国国家胆固醇教育计划成人治疗第三版指南（United States National Cholesterol Education Program，Adult Treatment Panel III ，NCEP-ATP III）》[3]，血脂异常的判定标准为：TC≥5.18 mmol/L，LDL≥3.37 mmol/L，TG≥1.70 mmol/L，HDL＜1.04 mmol/L，TC/HDL≥5，上述指标中任意一项异常即定义为血脂异常。

1.3 统计学方法

采用SPSS 17.0统计学软件进行分析，柱状图采用Graphpad Prism 7.0软件绘制。计数资料用百分率表示，组间比较采用χ2检验；计量资料用（±s）表示，组间比较采用t检验；多组数据间的比较采用单因素方差分析，以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本情况

筛选出符合本研究标准HIV感染者280例，占同期开始ART成人HIV感染者（295例）的94.9%。其中男 245例（87.5%），女35例（12.5%）；平均（38.4±13.2）岁（18～76岁）。280例中异性传播105例（37.5%），同性传播161例（57.5%），静脉药瘾传播1例（0.4%），传播途径不详者13例（4.6%）。ART治疗前CD4+T淋巴细胞均值（252.9±177.2）/μL，其中CD4+T淋巴细胞低于200/μL者122例（43.6%）。数据收集时间截止到2018年6月30日，280例中ART时间2～2.5年。三联ART方案均为2种核苷类似物+EFV，其中核苷类似物组合最多的是拉米夫定（3TC）+替诺福韦（TDF）274 例（97.9%），3TC+齐多夫定（AZT）5例（1.8%），3TC+阿巴卡韦（ABC） 1例（0.3%）。见表1。

2.2 ART治疗前后HIV感染者血脂变化

280例患者中治疗前基线血脂异常者共172例（61.4%），其中TG、TC、HDL、LDL和TC/HDL异常率分别为30.0%、17.9%、44.3%、9.0%和34.0%；ART治疗1年时共252例完善血脂复查，血脂异常者155例（61.5%），TG、TC、HDL、LDL和TC/HDL异常率分别为38.1%、18.7%、29.0%、20.2%和11.9%；ART 治疗2年时有248例患者复查血脂，血脂异常者158例（63.7%），TG、TC、HDL、LDL和TC/HDL异常率分别为32.2%、19.3%、16.5%、37.5%和7.3%。与ART治疗前比较，治疗1年、2年时患者总体血脂异常发生率虽无明显升高（P＞0.05），但是LDL在治疗后异常发生率从基线的9.0%升高到治疗1年时的20.2%和2年时的37.5%（P＜0.05）；HDL在治疗后异常发生率从基线的44.3%下降到治疗1年时的29.0%和2年时的16.5%（P＜0.05）。

另外，几乎所有血脂指标检测值在治疗后都有明显升高。280例患者中每次都完善血脂检测的患者共231例，与治疗前比较，治疗1年时和治疗2年时TG、TC、HDL、LDL均明显升高，尤其是LDL检测值从治疗前的（2.44±0.68）mmol/L升高到治疗1年时的（2.89±0.79）mmol/L，2年时的（3.20±0.84）mmol/L，差异均具有统计学意义（P＜0.05），见图 1。

表1 280例患者一般情况及ART方案Table 1 Clinical data and antiretroviral therapy of 280 patients

2.3 ART 治疗2年时不同年龄段HIV感染者血脂变化

根据患者年龄分为两组：青年组（18～40岁）160例（64.5%），中老年组（＞40岁）88例（35.5%），比较两组ART治疗2年时各项血脂指标的变化，发现两组患者各项血脂指标较治疗前均有升高，中老年组患者TC和LDL升高程度较青年组明显（P＜0.05），TG、HDL升高程度未见明显差异。见图2。

图1 基线血脂水平与ART治疗1年、2年时血脂水平比较Figure 1 Serum lipid levels at baseline and after antiretroviral therapy for 1 and 2 years

图2 ART治疗2年时不同年龄段患者血脂增幅及比较Figure 2 Increase of serum lipid levels in two age groups after antiretroviral therapy for 2 years

2.4 ART治疗2年时不同BMI的HIV感染者血脂变化

根据中国肥胖问题工作组发表的中国成人BMI分类的推荐意见，将血脂数据完整的248例患者分为两组：体重正常组（BMI＜24）与超重肥胖组（BMI≥24），其中体重正常组210例（84.7%），超重肥胖组38例（15.3%）。比较两组患者治疗2年时各项血脂指标检测值变化及增幅是否具有差异。发现两组患者各项血脂指标较治疗前均有增高，超重肥胖组患者TG、LDL升高程度较体重正常组明显，尤其是LDL变化增幅较大，但差异无统计学意义。见图3。

3 讨论

血脂异常在HIV感染者中非常多见，其发生率素有关：①病毒在细胞内的存在或复制均可能导致宿主细胞有关脂代谢的基因表达异常，同时可能与机会性感染共同影响机体脂质水平[5-6]；②抗病毒治疗药物的长期使用导致血脂代谢异常。随着HIV感染者生存期不断延长，抗病毒治疗药物长期使用导致的一系列不良反应已成为HIV/AIDS关怀体系中重要的一部分；目前如何对其动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD） 的风险进行评估，进行早期适当的干预，已成为临床工作的重点与难点。高于非HIV感染的健康人群[4]，考虑主要与以下因

图3 ART治疗2年时BMI正常与超重者血脂增幅及比较Figure 3 Increase of serum lipid levels in terms of body mass index after antiretroviral therapy for 2 years

诸多研究报道，未经治疗的HIV感染者血脂异常率高达40%～90%，不同地区有所差别[3，7-8]。本研究显示重庆地区未经治疗的HIV感染者血脂异常率达61.4%，以TG增高与HDL降低为主，尤其是HDL降低发生率，与其他研究结果一致[9-10]。给予有效ART治疗2年，HDL降低的发生率从抗病毒治疗前的44.3%降到16.5%，得以明显改善，熊陈岭等[4]研究亦得此结果，故考虑持续病毒血症是导致HDL代谢异常的重要因子，有效的ART治疗似乎能够改善HDL降低的发生率。然而，随着ART治疗时间的延长，TG、TC、LDL等代谢紊乱却进一步加重，从而增加ASCVD风险。已有较多研究报道，蛋白酶抑制剂类药物可增加血脂异常及心肌梗死风险，累计暴露克力芝（LPV/r）1年心肌梗死发生风险会增加13%[2]；长期使用EFV对血脂代谢的影响程度超过奈韦拉平（NVP）[10-11]。本研究显示采用含有EFV方案进行ART治疗1年，患者TC、TG、LDL均明显上升，尤其是对作为ASCVD最重要预警指标的LDL升高明显，且随用药时间延长，该指标呈进行性升高。因此，对于长期使用含EFV方案进行ART治疗的HIV感染者，应定期随访其血脂水平，早期发现血脂代谢异常患者，及早进行干预，综合运用饮食、运动管理、降脂药物、减少EFV的给药剂量为400 mg或更换治疗方案等方法以有效改善血脂情况。

有研究报道，年龄较大的HIV感染者ART治疗后出现血脂代谢异常更为明显[12]。本研究亦发现EFV对不同年龄段HIV感染者的血脂影响存在差异，中老年患者使用含EFV方案治疗2年时，TC、LDL升高较青年患者更明显。同时，本研究还发现EFV对不同BMI患者血脂影响也存在差异，超重肥胖组患者TG、LDL升高较体重正常组患者明显，但差异不具有统计学意义，考虑与超重肥胖组患者样本量较小有关。总之，对于年龄较大、超重肥胖的HIV感染者，选用含EFV方案时需更加警惕心血管相关疾病的风险。

本研究存在一些不足，例如标准三联ART方案中除EFV外，另外两种核苷类似物对血脂的影响情况尚不明确，但由于样本量问题本研究未能做进一步分层比较；此外，本研究的观察时间仅2年，若能进行更长时间观察，更大样本量的队列分层分析，便可得出更加准确、详尽的结果。