伴嗜酸粒细胞升高的肺毛霉病1例

顾玉凤， 李新宇， 冷蓓峥

作者单位： 复旦大学上海市第五人民医院感染二科，上海200240。

1 病例资料

患者男，26岁，汉族，未婚，平素体健。2017年6月中旬患者出现咳嗽、咯痰，痰为白色泡沫痰，偶有黄脓痰，咳嗽以夜间明显。7月4日因咳嗽加剧，伴有气促、胸闷不适感就诊。追问病史发病前更换出租屋，有使用未清洗空调史。查体：神清，口唇无紫绀，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心率78次/min，律齐，各瓣膜区未闻及杂音。肝脾肋下未触及。血常规报告白细胞 5.02×109/L，中性粒细胞1.65×109/ L，嗜酸粒细胞0.98×109/L，红细胞5.48×1012/L，血红蛋白156 g/ L；肺CT提示左肺上叶多发炎症（图1）；肺功能检查提示肺通气功能正常，弥散功能正常，支气管舒张试验阴性，查血IgE 0.840 mg/ L，半乳甘露聚糖（GM）试验0.3 μg/L，烟曲霉IgG 4.22×10-4g/L，烟曲霉IgM 1.500 mg/L，隐球菌荚膜抗原阴性，考虑“变应性支气管肺曲霉病”。期间先后给予左氧氟沙星片、泼尼松片、沙美特罗替卡松粉吸入剂、孟鲁司特、复方甲氧那明胶囊抗炎止咳平喘治疗，7月19日起予口服伏立康唑200 mg，2次/d抗真菌+口服泼尼松片10 mg，2次/d治疗。8月10日复查血常规：白细胞 5.69×109/ L，中性粒细胞3.04×109/L，嗜酸粒细胞 0.51×109/ L，C反应蛋白（CRP）＜1 mg/ L；GM试验0.4 μg/ L，烟曲霉IgG抗体4.05×10-4g/ L，烟曲霉IgM抗体≤0.125 mg/L，IgE 0.571 mg/L；气管镜检查见左肺舌段支气管镜开口处被黄白色黏稠痰栓完全堵塞（图1）；肺泡灌洗液真菌培养提示毛霉属某种；左肺上叶活检病理提示镜下见少量支气管黏膜组织，间质纤维增生，少量炎性细胞浸润；痰栓真菌培养提示毛霉属某种（3个菌落）。当时因患者咳嗽、胸闷、气促等呼吸道症状好转，将培养结果毛霉考虑为污染菌，继续予以伏立康唑片200 mg，2次/d口服1个月（9月6日停药），继续口服泼尼松片10 mg/d。11月10日患者突然出现咯血，为鲜红色，约5～10 mL，伴有左胸部隐痛，肺CT提示左肺上叶舌段大片高密度影，肺组织部分实变，内见轻度支气管扩张（图1）。住我院呼吸科治疗，血常规报告白细胞 5.51×109/ L，血红蛋白 149 g/L，红细胞 5.37×1012/L，血小板295×109/L，嗜酸粒细胞0.72×109/L↑；GM试验0.58 μg/L，烟曲霉IgG抗体3.26×10-4g/L，烟曲霉IgM抗体0.125 mg/ L；CRP、红细胞沉降率、肝肾功能、电解质、凝血功能、心肌酶未见异常，HIV、梅毒、乙肝标志均阴性。给予莫西沙星联合头孢哌酮-舒巴坦抗感染及对症止血治疗，再次行气管镜检查（图1）：见到左肺上叶舌段支气管内痰栓。痰栓取出后真菌培养提示：毛霉属某种（2个菌落）。12月7日至上海华山医院感染科就诊，血常规提示白细胞 4.11×109/ L，中性粒细胞1.42×109/ L，血红蛋白 151 g/L，红细胞 5.47×1012/L，血小板224×109/ L，嗜酸粒细胞0.5×109/L↑；IgE 0.454 mg/ L↑；降钙素原0.02 μg/ L；(1，3)-β-D-葡聚糖（G）试验75.05 pg/ mL；隐球菌乳胶凝集试验阴性；T-SPOT阴性；HIV抗体、梅毒RPR、TP抗体均阴性；外周血淋巴细胞亚群CD3+总T细胞：72%，CD4+T淋巴细胞：44%，CD8+T淋巴细胞：22%，CD4+/ CD8+：2，CD19+总B淋巴细胞：10%，总NK细胞：15%，T淋巴细胞、B淋巴细胞和NK细胞总和占97%；IgG 9.15 g/L，血Ig A 2 280 mg/ L，Ig M 380 mg/L，补体C3片段：1.03 g/L，补体C4：0.189 g/L，Ig G4：1.27 g/L；肝肾功能、凝血功能、电解质、心肌酶谱、肿瘤标志物均正常。考虑肺毛霉病，停用伏立康唑片，予两性霉素B静脉滴注治疗2 d（第1天5 mg，第2天25 mg）。12月11日入住我院感染性疾病二科继续两性霉素B 25 mg/d治疗，治疗期间出现肝肾功能损害，12月19日随访肾功能血清肌酐（Scr）147 μmol/ L，将两性霉素B减量至15 mg/d，同时予保肾（肾康针、肾衰宁胶囊、碳酸氢钠片）对症治疗，2018年1月10日随访Scr 158 μmol/ L，两性霉素B再次减量至10 mg/d，1月12日随访肝功能提示丙氨酸转氨酶（ALT）156.5 U/L、天冬氨酸转氨酶（AST）80 U/L，予双环醇片、复方甘草酸苷片、异甘草酸镁针护肝，考虑患者不能耐受药物不良反应，故停用两性霉素B，累计共使用两性霉素B剂量625 mg。1月13日血常规白细胞5.1×109/ L，中性粒细胞2.14×109/ L，血红蛋白128 g/L，红细胞4.73×1012/ L，血小板220×109/ L，嗜酸粒细胞0.41×109/L。更换口服泊沙康唑 400 mg，2次/d，期间共随访气管镜3次，镜下见支气管官腔开口通畅，未再次见到痰栓堵塞支气管；复查肺CT（图 1）均有好转趋 势。

图1 治疗前后影像学和支气管镜变化Figure 1 Imaging and bronchoscopy before and after treatment

2 讨论

毛霉病是一种进展迅速的侵袭性真菌病，好发于中青年男性[1]，多见于糖尿病酮症酸中毒、长期糖皮质激素治疗、器官移植、自身免疫性疾病、持续性中性粒细胞减少等基础疾病患者。本例患者无特殊基础病史，故需要注意所谓的“健康人群”也有可能感染条件致病菌。

图2 血嗜酸粒细胞变化Figure 2 Changes of blood eosinophil count over time

该病例临床病程中表现为咳痰喘的高气道反应，结合肺功能检查FeNO增高及实验室检查提示嗜酸粒细胞升高（见图2），血清IgE和血清烟曲霉lgM抗体水平增高，故诊断为变应性支气管肺曲霉病，给予了伏立康唑联合泼尼松的治疗方案，虽然缓解了患者的气道高反应症状，但病情仍在变化，直至患者出现咯血，1次支气管肺泡灌洗和2次支气管镜取痰栓培养均提示毛霉属，高度提示毛霉，故停用伏立康唑，使用对球囊菌门（原属接合菌门）有抗菌活性的两性霉素B以及泊沙康唑治疗后，临床症状、影像学均明显改善。前期误诊误治的关键在于重视了气道高反应的症状和过敏相关的实验室检查，采取了激素治疗，忽视了病原学的检测，依据血嗜酸粒细胞、IgE及烟曲霉lgM抗体升高，考虑为肺曲霉病引起的变应性支气管肺曲霉病。真菌可同时引起侵袭性感染和宿主过敏反应，我们常把不同形式的真菌病表现相互孤立，很少有重叠病例的描述，此患者诊治的关键在于真菌感染，而变应性是真菌致病过程的一部分，使用不敏感的抗真菌药物伏立康唑加上激素治疗，缓解了气道的高反应性，但没有真正控制住引起气道变应性的病原菌，导致疾病进展；其次，不仅仅是曲霉，毛霉病以及念珠菌病也可引起过敏反应，无论是人体内还是自然感染的动物体内都证实了这一点[2-3]。

毛霉病诊断缺乏灵敏以及特异的检测手段，虽然直接镜检可以快速地对毛霉病做出疑似诊断，但易与环境中存在的毛霉相混淆而出现假阳性。真菌学培养和/或组织病理学检查依然是金标准，但由于病理受取材的限制，毛霉病早期诊断有难度，与曲霉感染鉴别也有难度。

毛霉病的抗真菌治疗首选两性需素B，推荐剂量为0.5～1.5 mg·kg-1·d-1，总量为2.5～3 g[4]，两性霉素B易引起不可逆性肾功能损伤、低钾血症、低血压、心律失常及肝损害等不良反应。该患者因不能耐受其肝肾不良反应，而使用泊沙康唑治疗，泊沙康唑在毛霉病治疗中的推荐剂量为200 mg，4次/d，或400 mg，2次/d口服治疗[5]。毛霉病抗真菌药物的疗程使用无明确标准，应根据临床症状、影像学检查及实验室检查结果综合考虑。虽然有文献提示毛霉的种属分型对治疗意义不大，但是关于耐药性也有提示，毛霉目横梗霉属对两性霉素B敏感，但是其中的伞状横梗霉表现出更高的两性霉素B耐药性；毛霉目毛霉属对泊沙康唑敏感，但是其中的卷曲毛霉对泊沙康唑耐药[6]。

对于药物治疗效果不佳患者，可考虑采取手术治疗，单用药物治疗肺毛霉病的生存率为62%，单纯手术治疗的生存率为57%，而采用手术切除加药物治疗的生存率为70%[1，7]，肺毛霉病早期诊断困难 ，病情易反复， 病死率高 ，治疗周期长，当内科治疗效果不理想时需考虑及早联合外科手术治疗。

此病例给我们新的启示，即免疫功能正常者也可患毛霉病，肺毛霉病可以引起IgE、嗜酸粒细胞明显升高[8]，表现为少见的毛霉感染背景下的气道高反应症状，这种过敏反应可在多种真菌感染时存在[9-11]，是否与个体的免疫背景有关系，值得进一步探讨，诊断时切不能忽略真菌感染诱发的始动因素，治疗的关键不是激素控制过敏反应，而是准确诊断病原，针对性抗毛霉治疗。毛霉也有血管侵袭性，可引起咯血，需要与曲霉以及结核感染相互鉴别，由于G试验、GM试验存在假阳性，极易误诊为曲霉感染，目前可用于治疗毛霉感染的药物就是两性霉素和泊沙康唑，一旦误诊为曲霉，常用的伏立康唑是无效 的。

毛霉诊治困难以及预后不良，均对诊断手段以及新药开发提出了更高的要求，除了常规手段，飞行时间质谱技术值得期待[12]。有研究结果显示，抗真菌药物伏立康唑预防和治疗使用是毛霉病致病的危险因素[13]，在使用中需要警惕在此类人群中发生。国外有泊沙康唑的静脉剂型[14]，艾沙康唑是美国FDA批准的新型三唑类抗真菌药，2016年发表的关于艾沙康唑治疗毛霉病的全球多中心非盲无对照研究提示艾沙康唑可用于治疗毛霉病，并且耐受性良好[15]，为毛霉病的治疗提供了新的手段。