沃尔巴克氏体调控按蚊活性氧抗疟原虫的研究进展

特约通讯员 古小平 潘晓玲

疟疾是世界关注的虫媒传染病，世界范围内每年约发生2.5亿疟疾病例。目前，因缺乏有效的上市疫苗用于疟疾的预防，急需新型无抗药性、绿色环保的蚊媒控制策略，从而控制疟疾的传播。

据相关研究成果介绍，疟疾的传播与感染始于其病原体疟原虫在蚊体内的有性繁殖：疟原虫经吸血感染疟疾的主要传播媒介——按蚊，于中肠内经过雌雄配子分化、受精，发育成动合子，穿过肠上皮形成卵囊并增殖释放出子孢子，经血淋巴到达按蚊的唾液腺。最终在按蚊叮咬人类时，其唾液腺中具有感染性的成熟子孢子随唾液进入健康人体而引起感染。疟原虫在上述复杂的生命周期中，需要与蚊体固有免疫系统进行博弈。其中，活性氧（ROS）即是蚊体内可抑制甚至阻断疟原虫发育的免疫效应因子。

通过大量研究发现，活性氧不仅仅是参与有丝分裂、激素合成、细胞凋亡与基因表达的多功能分子，在按蚊抗病原体防御的免疫应答中，更是激活按蚊固有免疫抑制疟原虫发育的重要免疫因子。据研究报道，在具有抗疟原虫特性的冈比亚按蚊R蚊株体内显著增高的活性氧，是激活固有免疫应答、利用黑化作用和溶解机制阻断疟原虫感染所必需的生物因子。而按蚊细胞内活性氧最主要源自线粒体呼吸链，线粒体活性氧亦被证实在按蚊感染疟原虫中起着至关重要的作用，但过高的活性氧压力对按蚊具有潜在细胞毒性，需要抗氧化酶（如超氧化物歧化酶和过氧化氢酶）精细调控避免高活性氧压力对蚊体细胞的损害。由此提示，实时精准地调控活性氧水平对降低按蚊传播疟原虫的易感性十分关键。

湖南师范大学医学院古小平、潘晓玲等人提出沃尔巴克氏体具有实时精准调控蚊媒宿主活性氧的潜力：在埃及伊蚊中，沃尔巴克氏体可激活宿主免疫Toll通路，使抗氧化酶高表达以平衡其共生所导致的高活性氧压力，并利用高表达的免疫效应因子抗菌肽抑制登革病毒的复制和传播。

沃尔巴克氏体是一种经母性遗传的革兰阴性胞内共生菌。虽然它广泛存在于线虫与节肢动物体内，感染约28%的蚊种，但斯氏按蚊和埃及伊蚊天然不感染沃尔巴克氏体。通过显微胚胎注射，建立的沃尔巴克氏体稳定感染的斯氏按蚊和埃及伊蚊新蚊株，显示出显著的抗病原体特性。目前，沃尔巴克氏体介导宿主抗疟原虫的机制研究发现，沃尔巴克氏体不仅提高了按蚊宿主的活性氧水平，利用其作为抑制疟原虫的免疫效应因子，而且激活了斯氏按蚊体内包括TEP1、LRIM1、Toll通路中Rel1和Defensin1基因等大量免疫调控基因。提示沃尔巴克氏体可通过活性氧等多种免疫效应基因，共同介导宿主抗疟原虫的免疫应答。该特性赋予沃尔巴克氏体作为新型蚊媒控制策略在疟疾的预防控制应用中的潜在价值。

目前，基于沃尔巴克氏体的新型蚊媒控制策略，在全球多个国家的蚊媒疾病预防控制中被广泛应用。尤为突出的是中国广州市南沙区和番禺区两个岛屿开展的现场试验，持续的监测结果显示，释放沃尔巴克氏体三重感染白纹伊蚊雄蚊，引起野外白纹伊蚊产生细胞质不相容性，能成功压制并清除现场野生白纹伊蚊种群。鉴于目前所取得的显著进展，沃尔巴克氏体感染的斯氏按蚊新蚊株因兼具调控宿主活性氧疟原虫的特性和可致野生蚊发生细胞质不相容性的特性，以及无抗药性、无转基因、绿色环保等优势，在预防疟疾的按蚊种群压制和种群替换策略应用中具有巨大的潜力。相信在未来的蚊媒控制中，以其独特的优势将得以更广更多地运用。