恩替卡韦与替比夫定治疗慢性乙型肝炎的临床观察

林彦　孙一宁

[摘要] 目的 探讨恩替卡韦与替比夫定治疗慢性乙型肝炎的临床效果。 方法 分析2014年3月～2017年3月沈阳医学院附属中心医院收治的慢性乙型肝炎患者98例临床资料，根据治疗方式的不同分为两组，替比夫定组（49例）和恩替卡韦组（49例）。观察两组治疗前后总胆红素（TBiL）、血清蛋白（ALB）、高迁移率族蛋白-1（HMGB-1）、γ干扰素（IFN-γ）、白细胞介素-4（IL-4）、IL-10、乙型肝炎病毒（HBV）DNA载量情况，观察两组E抗原（HBeAg）转阴率、HBeAg血清学转换率、临床应答率情况。 结果 两组患者治疗前TBiL、ALB、HMGB-1、IFN-γ、IL-4、IL-10、HBV DNA载量比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;治疗后两组患者TBiL、HMGB-1、IL-4、IL-10、HBV DNA载量均低于治疗前，ALB、IFN-γ高于治疗前，替比夫定组患者治疗后TBiL、HMGB-1、IL-4、IL-10、HBV DNA载量均低于恩替卡韦组，ALB、IFN-γ高于恩替卡韦组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。两组患者HBeAg转阴率、HBeAg血清学转换率比较，差异无统计学意义（P > 0.05），替比夫定组患者临床应答率高于恩替卡韋组，差异有统计学意义（P < 0.05）。 结论 替比夫定治疗慢性乙型肝炎患者，临床应答率高于恩替卡韦，可能与调控HMGB-1、IFN-γ、IL-4、IL-10、HBV DNA载量有关。

[关键词] 恩替卡韦;替比夫定;慢性乙型肝炎;高迁移率族蛋白-1;炎性因子

[中图分类号] R512          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）05（c）-0104-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect of Entecavir and Tibifidine in the treatment of chronic hepatitis B. Methods Clinical data of 98 patients with chronic hepatitis B admitted to the Affiliated Central Hospital of Shenyang Medical College from March 2014 to March 2017 were analyzed. According to different treatment methods， the patients were divided into two groups， Tibifidine group （49 cases） and Entecavir group （49 cases）. Before and after the treatment， the total bilirubin （TBiL）， serum protein （ALB）， high mobility group protein-1 （HMGB-1）， γ interferon （IFN-γ）， interleukin-4 （IL-4）， interleukin-10 （IL-10） and hepatitis B virus （HBV） DNA loads of two groups were observed， the E antigen （HBeAg） turn rate， HbeAg serological conversion rate， clinical response rates of two groups were observed. Results Before treatment， TBiL， ALB， HMGB-1， IFN-γ， IL-4， IL-10， and HBV DNA load were compared between the two groups， and the differences were not statistically significant （P > 0.05）， after treatment， the TBiL， HMGB-1， IL-4， IL-10 and HBV DNA load of patients in the two groups were all lower than those before treatment， the ALB and IFN-γ were higher than those before treatment， the TBiL， HMGB-1， IL-4， IL-10 and HBV DNA load of patients in the Tibifidin group were lower than those in the Entecavir group， and the ALB and IFN-γ were higher than those in the Entecavir group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Comparison of HBeAg conversion rate and HBeAg serological conversion rate between the two groups showed no statistically significant difference （P > 0.05）， while the clinical response rate of patients in the Tibifidine group was higher than that in the Entecavir group， with statistically significant difference （P < 0.05）. Conclusion The clinical response rate of Tibifidine in the treatment of chronic hepatitis B patients was higher than that of Entecavir， which may be related to the regulation of HMGB-1， IFN-γ， IL-4， IL-10 and HBV DNA load.

[Key words] Enteavir; Telbivudine; Chronic hepatitis B; HMGB-1; Inflammatory factors

乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的，屬于广泛的传染性疾病[1-2]。资料[3-4]显示，全球有1/3的人感染过HBV，有3.5亿慢性乙型肝炎（CHB）患者，每年至少有近100万人死于HBV感染，从而引起急性感染、肝脏衰竭和肝癌等疾病。CHB传播途径主要包括血液途径、母婴感染和性传播，已经发展成为严重的公共卫生问题[5-6]。恩替卡韦与替比夫定是临床上常用的治疗CHB的方法，但是关于两种药物治疗CHB效果的比较研究相对较少[7-8]，因此笔者通过对沈阳医学院附属中心医院（以下简称“我院”）收治的98例慢性乙型肝炎患者作为研究对象，分析探讨恩替卡韦与替比夫定治疗慢性乙型肝炎的临床效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年3月～2017年3月我院收治的慢性乙型肝炎患者98例患者，根据治疗方式的不同进行分组。替比夫定组49例，男30例，女19例;年龄38～65岁，平均（42.5±10.8）岁。恩替卡韦组49例，男29例，女20例;年龄39～64岁，平均（43.7±11.2）岁。纳入标准：①参照慢性乙型肝炎临床诊断标准进行确诊[9];②年龄18～80岁;③HBeAg检测为阳性，血清谷丙转氨酶（ALT）水平≥80 U/L，HBV DNA≥105 copies/mL;④在近期患者未给予免疫调节剂和激素治疗。排除标准：①合并有甲型肝炎病毒（HAV）、丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）、戊型肝炎病毒（HEV）、人类获得性免疫缺陷病毒（HIV）等病毒感染患者;②合并酒精性肝病、药物性肝病、代谢性肝病患者;③合并肝硬化患者、肝细胞癌患者;④伴有恶性肿瘤患者，严重的心功能、肺功能、肾功能障碍者，消化系统疾病、精神类疾病者;⑤恩替卡韦、替比夫定药物禁忌证者。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

1.2 方法

替比夫定组：口服替比夫定片（北京诺华制药有限公司，批号：X0137），600 mg/次，1次/d;恩替卡韦组：口服恩替卡韦片（中美上海施贵宝制药有限公司，批号：140267），0.5 mg/次，1次/d。两组患者均连续治疗72周。

1.3 观察指标

1.3.1 观察两组治疗前后总胆红素（TBiL）、血清蛋白（ALB）、高迁移率族蛋白-1（HMGB-1）情况  抽取患者空腹静脉血，通过全自动生化分析仪检测TBiL、ALB，通过酶联免疫吸附试验检测HMGB-1，按照说明书进行操作。

1.3.2 观察两组治疗前后γ干扰素（IFN-γ）、白细胞介素-4（IL-4）、白细胞介素-10（IL-10）情况  采用酶联免疫吸附试验检测IFN-γ、IL-4、IL-10水平情况。

1.3.3 观察两组乙肝病毒的脱氧核糖核酸（HBV DNA）载量、乙型肝炎E抗原（HBeAg）转阴率、乙型肝炎E抗原（HBeAg）血清学转换率情况  HBV DNA载量通过荧光定量PCR进行测定，测定下限为500 copy/mL（阴性），通过电化学发光法测定HBeAg转阴率、HBeAg血清学转换率。

1.3.4 观察两组临床应答率情况[10]  临床应答率（%）=完全应答例数/总例数×100%，完全应答：HBV DNA转变为阴性，血清ALT恢复正常水平，HBeAg/抗-HBe转换，部分应答：HBV DNA转变为阴性，或者是HBV DNA 降低≥2.0 lg cope/mL，或者是HBeAg转变为阴性，无应答：上述指标均未达到者。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0统计学软件对所得数据进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后TBiL、ALB、HMGB-1情况比较

两组治疗前TBiL、ALB、HMGB-1比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;治疗后两组TBiL、HMGB-1载量均低于治疗前，ALB高于治疗前，替比夫定组患者治疗后TBiL、HMGB-1均低于恩替卡韦组，ALB高于恩替卡韦组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

2.2 两组治疗前后IFN-γ、IL-4、IL-10情况比较

两组治疗前IFN-γ、IL-4、IL-10比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;治疗后两组IL-4、IL-10均低于治疗前，IFN-γ高于治疗前，替比夫定组患者治疗后IL-4、IL-10均低于恩替卡韦组，IFN-γ高于恩替卡韦组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.3 两组HBV DNA载量、HBeAg转阴率、HBe Ag血清学转换率比较

两组治疗前HBV DNA载量比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;治疗后两组患者HBV DNA载量均低于治疗前，替比夫定组患者治疗后HBV DNA载量均低于恩替卡韦组，差异均有统计学意义（P < 0.05），两组患者HBeAg转阴率、HBeAg血清学转换率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表3。

2.4 两组临床应答比较

替比夫定组应答率高于恩替卡韦组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表4。

3 讨论

我国是世界上乙肝大国，我国HBV感染患者有近9300万，其中CHB患者达到2000万，肝硬化、肝癌患者中，有很大部分是因HBV感染造成的[11-13]。CHB发生机制比较复杂，主要是由于HBV特异性免疫功能紊乱，造成HBV不能够有效地清除，特别是HBV特异性T细胞是HBV清除和疾病转归的关键性因素[14-15]。CHB的治疗原则是最大限度地抑制HBV，缓解肝细胞炎性反应和纤维化，降低肝硬化等并发症的发生率，提高患者生活质量，延长患者生存时间[16-18]。

替比夫定属于天然胸腺嘧啶脱氧核苷酸的自然L-对映体，其可以抑制HBV DNA聚合酶活性，可以竞争HPV天然胸腺嘧啶5-腺苷，将其整合到HBV DNA，影響HBV DNA链的复制和延长，通过阻滞HBV DNA多聚酶活性[19-20]。恩替卡韦属于脱氧鸟嘌呤核苷酸类似物，其可以对HBV DNA反转酶、HBV DNA 聚合酶活性形成抑制，影响基因RNA逆转病毒复制HBV DNA负链，从而阻断HBV DNA复制[21-22]。笔者分析我院收治的CHB患者98例临床资料，分为替比夫定组和恩替卡韦组，两组CHB患者治疗前TBiL、ALB、HMGB-1、IFN-γ、IL-4、IL-10、HBV DNA载量比较，差异无统计学意义（P > 0.05），提示两组患者治疗后，上述指标差异具有可比性，治疗后替比夫定组和恩替卡韦组患者TBiL、HMGB-1、IL-4、IL-10、HBV DNA载量均低于治疗前，ALB、IFN-γ高于治疗前，替比夫定组患者治疗后TBiL、HMGB-1、IL-4、IL-10、HBV DNA载量均低于恩替卡韦组，ALB、IFN-γ高于恩替卡韦组，Ⅰ型干扰素受体启动子生物活性会随着HMGB1的降低，逐步降低，从而减少肝细胞内免疫学反应，促进了HBV复制，造成病情逐步向慢性化发展。有资料[23]显示，血清中HMGB1含量和乙型肝炎疾病严重程度的发展有密切的关系，随着HMGB1 mRNA水平升高和肝损伤有密切的关系。IL-4属于多效性Th2型细胞炎性因子，其可以促进Th2细胞发生分化、增殖，进而抑制细胞毒T淋巴细胞反应。IL-10属于Th2型细胞因子，可以双向调节Th1细胞和Th2细胞增殖。正常状态情况下，Th1/Th2保持平衡状态，机体在出现CHB后，Th1/Th2处于失衡状态，发生飘逸的状态，进而出现Th1型免疫能力降低和Th2型免疫能力升高。HMGB1和IFN-γ等一系列炎性因子和患者肝脏坏死程度、修复水平和肝炎严重程度有密切的关系。替比夫定组患者临床应答率高于恩替卡韦组，提示替比夫定比恩替卡韦可以更加快速地抑制CHB患者HBV病毒的复制，降低HMGB1，保持Th1/Th2平衡状态，HBV不断的复制，造成肝脏炎症细胞反应降低，缓解CHB的发展。

综上所述，恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎患者，临床应答率高于恩替卡韦，可能与调控HMGB-1、IFN-γ、IL-4、IL-10、HBV DNA载量有关。

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（收稿日期：2018-12-05  本文编辑：封   华）