脑脊液酶谱在阿尔茨海默病中的研究进展

张齐皓　刘辰庚　王培昌

[摘要] 阿尔茨海默病（AD）是一种与年龄相关的、渐进性的神经系统变性疾病，是导致老年期痴呆最常见的病因。AD进展缓慢，病情呈进行性加重，在AD的发生发展中，不同的阶段伴随着相应的病理生理改变，在AD痴呆阶段之前还存在一个从几年到几十年的痴呆前阶段，而AD患者脑脊液中的酶可作为反映疾病变化过程的生物标志物，对于AD的早期诊治具有重要的意义。本文将对脑脊液中的一些酶在AD中的研究现状进行综述。

[关键词] 阿尔茨海默病;脑脊液;酶;BACE1;KLK6;基质金属蛋白酶

[中图分类号] R742          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）05（b）-0019-04

[Abstract] Alzheimer′s disease （AD） is an age-related and progressive neurodegenerative disease， which is the most common disease leading to dementia. AD develops slowly and becomes severe progressively. In the development of AD， different stages are accompanied with corresponding pathophysiological changes， where the enzymes in the cerebrospinal fluid of patients with AD can be used as biomarkers to reflect the developing process of AD， and before the dementia stage of AD， there is a preclinical stage ranging from years to decades. In this way， it is of great significance to the early diagnosis and treatment of AD. This review focuses on the current research of some enzymes in the cerebrospinal fluid of AD.

[Key words] Alzheimer′s disease; Cerebrospinal fluid; Enzyme; BACE1; KLK6; Matrix metalloproteinases

阿爾茨海默病（AD）是一种与年龄相关的、渐进性的神经系统变性疾病，是导致老年期痴呆最常见的病因，占所有痴呆的50.0%～60.0%。随着全球老龄化的进一步加剧，AD的发病率呈现上升趋势。AD导致记忆、认知功能以及最终自主性的缺失，并对患者的正常生活和工作造成影响。流行病学调查显示，继心脏病、恶性肿瘤和脑卒中后，AD已成为威胁老年人群健康的第四位死亡原因[1]。

AD具有两个典型的病理改变，即β-淀粉样蛋白（beta-amyloid，Aβ）沉积形成的神经炎性斑（neuritic plaque，NP）和Tau蛋白过度磷酸化形成的神经元纤维缠结（neurofibrillary tangle，NFT），最终发展成为皮质的持续皱缩，海马等脑区神经元的大量丢失，导致突触功能障碍和神经元衰退，使个体遭受记忆缺陷和其他认知障碍。近几十年来科学研究发现，针对AD的病因和发病机制而言，Aβ异常沉积常被视为核心因素，其他因素如Tau蛋白过度磷酸化、突触功能障碍、神经递质的异常和线粒体自噬功能障碍等也在其发病过程中起着重要的作用。

AD进展缓慢，病情呈进行性加重，在AD痴呆阶段之前还存在一个从几年到几十年的痴呆前阶段[2]，即在AD临床症状出现的几年甚至几十年之前，患者体内已产生一系列的病理生理变化。根据2011年的NIA-AA诊断标准，AD可被分为3个阶段，即AD临床前阶段（preclinical stage）、AD源性轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）和AD痴呆阶段（dementia stage），AD的临床前无症状阶段也被纳入了AD，这使得对AD的诊断大大地前移。根据2007年的IWG-1诊断标准，生物标志物被首次纳入AD的诊断，AD的诊断由临床病理诊断变为临床生物学诊断，而在2014年的IWG-2诊断标准中，首次将AD生物标志物分为诊断标志物和进展标志物[3]。因此，对AD早期生物标志物的寻找是诊断AD、发现AD临床前阶段患者的重要手段，对进展标志物的研究对于评估疾病进程及疗效也至关重要。

脑脊液与脑组织直接接触能动态反映脑组织的代谢过程，因此AD患者大脑中的病理改变可由脑脊液中生物标志物的变化反映。Aβ42联合总tau（t-tau）或磷酸化tau（p-tau）在AD的诊断中具有90%～95%的灵敏度和90%的特异度[4]，能够很好地将AD与其他其他退行性痴呆相鉴别[5]。尽管如此，联合应用上述生物标志物通常只考虑了蛋白的含量，而未考虑其活性，在对AD早期的诊断，尤其是AD临床前期诊断中特异性不足，也难以准确反映病程和疾病严重度。因此，需要其他生物标志物来反映AD尤其是AD早期甚至临床前无症状阶段的病理生理过程，由此增加诊断的准确度。在AD的发展过程中，对脑脊液中的酶的含量及活性的检测可用来反映其特定的病理生理过程，下文将对脑脊液中的一些酶在AD发展过程中的变化进行综述。

1 淀粉样前体蛋白（APP）过程和BACE1