冠心病患者血清FGF21、PPARγ水平与冠状动脉狭窄程度的相关性*

杨文聪， 尹建蓝， 黄芳， 陶宇佳， 庄晓东， 朱永宏△

中山大学附属第七医院 1心血管内科， 2妇产科(广东深圳 518017)； 3中山大学附属第一医院心内科(广东广州 510080)

冠状动脉粥样硬化性心脏病又称冠心病(coronary heart disease)是指冠状动脉粥样硬化引起管腔狭窄甚至闭塞，进而造成心肌缺血、缺氧的一种慢性心脏病。近年来随着我国人民生活水平的提高和生活方式的改变，冠心病患病率和病死率在我国呈上升趋势，世界卫生组织(World Health Organization, WHO)预计2020年冠心病将成为首位危害人类健康的疾病[1]。研究发现，成纤维细胞生长因子21(fibroblast growth factor, FGF21)具有内分泌因子的功能，可以维持体内糖脂代谢平衡、参与内皮细胞凋亡和心肌缺血保护等[2]。而核转录因子过氧化物酶增殖体激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ, PPARγ)是一种核素激素受体，在机体调控糖脂代谢过程中发挥了重要作用，参与了动脉粥样硬化形成的多个环节[3-4]。本研究通过检测冠心病患者的血清FGF21和PPARγ，探讨冠心病患者血清FGF21、PPARγ水平与冠状动脉狭窄程度之间的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年1月至2017年7月期间在我院心内科就诊并接受冠状动脉造影检查的患者112 例(CHD组)，均符合WHO的冠心病诊断标准，其中男87例，女69例，平均年龄(54.85±8.76)岁。选择同期本院就诊患者中冠状动脉造影无狭窄者67例作为对照组，其中男34例，女33例，平均年龄(54.13±7.32)岁。所有对象排除严重心衰(心功能Ⅲ级以上)、严重肝肾功能不全、急慢性感染、外伤及肿瘤、血液系统疾病及其他严重疾患。所有受试者近1周内不可进食高胆固醇食物或可能影响血浆FGF21、PPARγ水平的药物，如罗格列酮。两组在性别、年龄上具有可比性(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 血清FGF21和PPARγ的测定 受试者提前一晚空腹，次日经由标准化培训的医务人员采集清晨空腹静脉血标本3 mL，血液采集后迅速予以离心获得血清(4℃, 3 000 rpm/min, 20 min)并进行分装，于-80℃冰箱冷藏保存待测。血清FGF21和PPARγ采用酶联免疫吸附法(Enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)进行测定(板内变异系数<5%，板间变异系数<4%)，ELISA试剂盒由美国 Genzyme 公司提供，检测严格参照说明书进行。

1.2.2 冠状动脉造影 由本院至少2名技术熟练的心内科医师进行冠状动脉造影术，采用Juddkin法进行多体位投照，3条冠状动脉至少在两种不同的方位下被逐一仔细判断冠状动脉病变情况。CHD组中左前降支(left anterior descending branch, LAD)、左回旋支(left circumflex branch, LCX)或右冠状动脉(right coronary artery，RCA)中1支狭窄者为单支病变组；2支病变或左主干(left main coronary artery, LM)病变者皆记为双支病变组；3支及以上病记为多支病变组。

1.2.3 计算Gensini评分 本研究采用Gensini评分法对冠状动脉狭窄程度进行量化评定，具体计算公式为：每处病变积分=狭窄程度评分×病变部位积分，每位患者总评分为所有病变血管积分的总和。狭窄程度评分以最严重处为标准，无任何异常发现记0 分，狭窄直径≤25%记1分，26%～50%记2分，51%～75%记4分，76%～90%记8分，91%～99%记16分，完全闭塞记32分。病变部位积分为LM×5，LAD或LCX近段×2.5，LAD中段×1.5，LAD远段×1，LCX中、远段×1，RCA×1，其余小分支×0.5。根据患者积分结果分为0～1、2～20、21～40、>40四组。

2 结果

2.1 冠状动脉造影的一般特征 冠状动脉造影结果显示CHD组中狭窄<50%者40例(35.71%)，≥50% 者72例(64.29%)。共累及血管86支，其中LAD 病变31支(36.05%)，LCX 病变16支(18.60%)，RCA 病变34支(39.53%)，LM 病变5支(5.81%)。

2.2 CHD各组与对照组血清FGF21和PPARγ水平比较 CHD组的血清FGF21和PPARγ均高于对照组(P<0.05)。见表1。按冠状动脉病变情况具体分组后，双支、多支病变组患者中血清FGF21和PPARγ均高于单支病变组(P<0.05)，多支病变组中血清FGF21高于双支病变组(P<0.05)。见表2。

组别例数FGF21(ng/L)PPARγ(mg/L)CHD组112402.7±20.02.42±0.83对照组67276.7±19.41.05±0.42

组别例数FGF21(ng/L)PPARγ(mg/L)对照组67276.7±19.41.05±0.72单支组34331.8±16.3∗1.24±0.69∗双支组32385.0±18.2∗△2.72±0.57∗△多支组46422.7±20.0∗△▲3.11±0.63∗△

*与对照组比较P<0.05；△与单支组比较P<0.05；▲与双支组比较P<0.05

2.3 不同Gensini积分患者血清FGF21和PPARγ水平比较 按Gensini积分分组后，0～1组FGF21和PPARγ血清浓度最低(P<0.05)，21～40组和>40组患者中血清FGF21和PPARγ均高于2～20组(P<0.05)，>40组FGF21和PPARγ血清浓度最高(P<0.05)。见表3。

Gensini积分例数FGF21(ng/L)PPARγ(mg/L)0～167278.3±21.11.04±0.642～2040326.1±13.5∗1.30±0.56∗21～4036382.7±16.4∗△2.53±0.52∗△>4036431.4±19.1∗△▲3.41±0.47∗△▲

*与0～1组比较P<0.05；△与2～20支组比较P<0.05；▲与21～40组比较P<0.05

2.4 冠状动脉病变狭窄程度和患者血清FGF21和PPARγ的相关性 偏相关分析结果显示，血清FGF21水平与冠状动脉病变支数(r=0.471,P<0.05)和Gensini评分(r=0.513,P<0.05)呈正相关，血清PPARγ水平与冠状动脉病变支数(r=0.362,P<0.05)和Gensini评分(r=0.331,P<0.05)同样呈正相关。Spearman相关分析显示血清FGF21和PPARγ之间呈正相关(rs=0.416,P<0.05)。

3 讨论

FGF21是主要由肝组织分泌的具有个氨基酸残基的多肽，由于其缺乏肝素结合域，因此可以分泌到细胞外发挥内分泌因子相应的生物功能，包括参与机体物质代谢，维持机体内糖代谢平衡等功能[5]。近年研究表明，FGF21具有抗动脉粥样硬化作用。Lin等[6]的研究中，载脂蛋白E/FGF21双基因敲除小鼠(AproE/FGF21 double knockout, DKO)与载脂蛋白E单基因敲除小鼠(ApoE knockout, KO)相比，动脉粥样硬化斑块面积显著增加。而DKO组应用EGF21治疗能显著减少动脉粥样硬化斑块的形成。进一步研究表明，FGF21可以促进脂联素的表达，抑制平滑肌细胞的增殖并减少巨噬细胞对氧化低密度脂蛋白的摄取。循环中FGF21通过活化FGR1/βklotho受体复合物激活PPARγ，上调脂联素表达，增加脂肪组织中FGF21的分泌，从而形成正反馈进一步促进脂联素的表达，通过脂联素发挥抗动脉粥样硬化的作用[7-8]。因此，FGF21和PPARγ可能作为动脉粥样硬化性疾病的潜在心血管生物标志物。

有研究结果[9-10]显示，冠心病患者中FGF21水平呈上升趋势，与Gensini评分呈正相关，且在合并高血压、糖尿病患者中上升更明显，其水平升高为冠心病的独立预测因素。而陈海峰等[11]的研究则提示冠心病患者血清FGF21水平低于非冠心病患者，与冠状动脉严重程度呈负相关，与前述研究结果矛盾。因此需要更多的临床数据来进一步分析。本研究结果与Kim等[9]的研究结果具有一致性，CHD组血清FGF21水平显著升高，且与病变支数和Gensini评分呈正相关，说明FGF21可作为预测和评估冠状动脉病变程度的血清学标志物。然而，实验动物模型的研究中，FGF21是一个降血糖及抗动脉粥样硬化的脂肪因子[12-13]，在冠心病患者中，FGF21的升高可能是一种代偿性的防御机制。

PPARγ是对机体代谢过程中起重要调节作用的一种配体激活的转录因子，参与调控脂肪存储、葡萄糖代谢、胰岛素敏感性等多个代谢综合症的潜在病理机制。在FGF21抗动脉粥样硬化作用中作为FGR1/βklotho受体复合物的下游分子发挥作用[6]。目前国内外对PPARγ作为生物标志物的临床研究较少，本研究中，CHD组PPARγ水平显著高于对照组，与冠状动脉病变支数和Gensini评分呈正相关且与血清FGF21呈正相关，PPARγ可作为一种评估冠状动脉病变程度的良好血清学标志物，同时也进一步证实FGF21-PPARγ轴调控体内代谢平衡，抑制动脉粥样硬化的重要机制之一[14-16]。

综上所述，本研究结果显示CHD组的血清FGF21和PPARγ水平显著高于对照组，与冠状动脉狭窄程度呈正相关，可能作为未来临床预测和评估冠状动脉病变程度的血清学指标。然而本研究尚存在一定的局限性：受试者来源单一且样本量较小，有可能存在一定的偏倚，因此还需要在更大样本、多中心的研究中进一步分析。