恩替卡韦联合标准抗结核方案治疗初治肺结核合并HBV携带者的临床研究

汪洁 张秀华 钟辉 汪依帆

我国是全球结核病高负担国家之一，据WHO统计，2015年我国结核病发病数为93万例，位居第三[1]。同时也是乙型肝炎病毒感染的高发地区，全国乙肝病毒表面抗原携带者约为9 300万人，乙肝病毒表面抗原携带率为7.18%[2]，临床上部分结核病患者合并HBV携带，肝脏可能已经受到不同程度的病理损害，在接受抗结核治疗过程中发生肝功能损伤的几率大，给临床治疗及预后带来一定的困难。为改善临床预后，探讨合理的治疗方案，笔者尝试通过恩替卡韦联合标准抗结核方案治疗初治肺结核合并HBV携带者，取得了良好的临床疗效，现将治疗过程及结果报告如下：

资料与方法

一、一般资料

80例患者均为2014年6月至2017年6月在我院确诊的初治肺结核且HBV DNA阳性的门诊病人，将80例患者随机分成两组，治疗组40例，其中男25例，女15例；年龄21～66岁，平均年龄(41±22.2)岁；痰菌阳性22例，痰菌阴性18例；治疗前肝功能指标ALT：31.5±4.2 u/L、AST：32.1±3.4 u/L、TBil：12.6±2.9 μmol/L；HBV DNA：8.8±0.9 lg拷贝/mL。对照组40例，其中男27例，女13例；年龄19～68岁，平均年龄(40±20.6)岁；痰菌阳性19例，痰菌阴性21例；治疗前肝功能指标ALT：30.8±8.9 u/L、AST：33.2±3.1 u/L、TBil：13.2±2.5 μmol/L；HBV DNA：8.5±0.8 lg拷贝/mL。两组患者在性别、年龄、病情等方面均无显著性差异，具有可比性。

二、入选标准

入选患者的诊断符合2001年中华医学会结核病学分会《肺结核诊断和治疗指南》[3]肺结核及2015年中华医学会肝病学会和感染学分会《慢性乙型肝炎防治指南》[4]慢性HBV携带者的诊断标准。抗痨治疗前患者肝功能正常且无临床症状，抗结核治疗方案均为标准方案(2HRZE/4HR)。排除年龄≤18岁、合并其他肝病、HIV感染、恶性肿瘤、糖尿病、高血压、肾功能不全、精神病以及合并肺外结核患者。

三、研究方法

治疗组在标准抗结核治疗的基础上给予恩替卡韦(福建广生堂药业公司)治疗，0.5mg/次，1次/d，口服；对照组在标准抗结核治疗的基础上给予复方甘草酸苷胶囊(北京凯因科技股份有限公司)75 mg/次，3次/d，口服。两组疗程均为6个月。若2个月痰菌未转阴，延长一个月强化期。若治疗过程中出现ALT>3倍正常值上限和/或TBil>2倍正常值上限，立即停用抗结核药物，给予加强保肝治疗，保肝治疗原则上不超过4周，当肝功能恢复正常时给予原方案抗结核治疗，若不能恢复，或重新治疗再次达到停药指标时，给予退组并行个体化治疗。入选患者均签署知情同意书。

四、观察指标

治疗前及治疗后每个月肝功能ALT、AST、TBil指标；治疗前及治疗后第2、4、6个月HBV DNA水平；治疗前及治疗后第2、5、6个月痰菌及X线胸片情况；治疗后患者临床表现及药物不良反应。

五、判断标准

X线胸片病灶吸收判断标准参照2001年中华医学会结核病学分会《肺结核诊断和治疗指南》；肝功能损伤的判断标准：ALT>65 u/L(1倍正常值上限)，AST>60 u/L(1倍正常值上限)，TBil>18 μmol/L(1倍正常值上限)，肝功能检查采用速率法。

六、统计学处理

结 果

一、两组治疗2月末时痰菌阴转率及病灶显吸率比较

两组患者治疗2月末时，治疗组痰菌阴转21例，阴转率为95.5%(21/22)，X线胸片病灶明显吸收35例，病灶显吸率为87.5%(35/40)；对照组痰菌阴转11例，阴转率为57.9%(11/19)，X线胸片病灶明显吸收23例，病灶显吸率为57.5%(23/40)；两组比较，差异有显著性(Aχ2=5.208，P<0.05；Bχ2=9.028，P<0.01)。

二、两组在治疗过程中发生肝损伤情况分析

治疗组在治疗后第1、2、3、4、5、6个月时新发肝损伤的例数分别为：0例、2例、1例、0例、1例、0例，对照组在治疗后第1、2、3、4、5、6个月时新发肝损伤的例数分别为：3例、6例、1例、3例、2例、2例，两组肝损伤多数发生在前2个月的治疗期。两组患者疗程结束时，治疗组发生肝损伤4例，发生率为10%(4/40)；对照组发生肝损伤17例，发生率为42.5%(17/40)，两组比较，差异有显著性(χ2=10.9120，P<0.01)。

三、两组疗程结束时肝功能和血清HBV DNA检测结果比较

两组患者疗程结束时，肝功能ALT、AST、TBiL及血清HBV DNA检测结果见表1。两组比较，差异有显著性(At=37.8329，P<0.01；Bt=24.4848，P<0.01；Ct=16.6526，P<0.01；Dt=28.8964，P<0.01)。

表1 两组疗程结束时肝功能和血清HBV DNA检测结果比较

四、不良反应

除肝功能损伤引起的消化道症状以外，两组未发生其他明显的不良反应，治疗组因肝功能损伤退组1例，退组率为2.5%，对照组因肝功能损伤退组12例，退组率为30%，13例退组患者均通过个体评估，制定优化联合治疗方案积极治疗。

讨 论

早期、规律、全程、联合和适量是抗结核治疗的基本原则，抗结核治疗中出现的肝功能损伤等不良反应是导致治疗中断或终止的主要原因，所以降低肝脏损伤，保证抗结核治疗顺利进行是提高初治肺结核合并HBV携带者疗效的关键。恩替卡韦是鸟嘌呤核苷类似物，能抑制乙肝病毒的复制，具有较强的抗病毒作用，使患者肝功能能够维持在良好的状态，从而使抗结核治疗能够持续，且耐药率低，易保持药物的有效性[5]。本研究结果显示：(1)在发生肝损伤及HBV DNA控制方面，使用恩替卡韦的治疗组在治疗结束时肝损伤发生率明显低于对照组，同时治疗组肝功能指标ALT、AST、TBil及血清HBV DNA水平明显优于对照组，尤其是治疗组血清HBV DNA水平得到了有效控制。两组患者在治疗1、2、3、4、5、6个月时肝损伤发生率为：治疗组(0.0%、5.0%、7.5%、7.5%、10%、10%)，对照组(7.5%、22.5%、25.0%、32.5%、37.5%、42.5%)，可以看出两组患者肝损伤多数发生在前2个月的治疗强化期，尤其是对照组，分析原因首先可能与强化期抗结核药物四联使用有关，利福平、异烟肼、吡嗪酰胺等抗结核药物能够引起肝细胞变性、坏死或肝内瘀胆或同时存在[6]；其次HBV DNA阳性的结核患者短期内可诱发乙肝病毒大量复制导致免疫性肝损伤，造成肝脏对药物的清除能力下降，引起药物在体内蓄积，进一步加重对肝细胞的毒性损伤。(2)在抗结核疗效评估方面，使用恩替卡韦的治疗组在治疗2月末时痰菌阴转率和病灶显吸率明显高于对照组，两组差异具有统计学意义。对照组因肝损伤发生率高，导致抗结核治疗中断，护肝治疗时间长，从而影响了抗结核的疗效。

综上所述，采用恩替卡韦联合标准抗结核方案治疗初治肺结核合并HBV携带者，使患者在抗结核治疗过程能有效抑制乙肝病毒复制，减少肝脏损伤，提高患者对抗结核药物的耐受性，减少不良反应，可确保抗结核治疗的顺利进行，并取得满意的抗结核疗效，值得临床推广应用。