巴西医疗器械质量管理体系现场检查分析及启示

温 晶，赵广宇，张 静，王爱君*

（1.国家药品监督管理局食品药品审核查验中心，北京 100044；2.广东省药品监督管理局，广州 510080）

0 引言

中国、巴西、俄罗斯、印度和南非五国被称为金砖国家（BRICS）。同为成员国，中国和巴西之间的贸易呈现逐年增长的趋势。巴西不仅是拉丁美洲地区人口最多、土地面积最大的国家，也是该地区最大的医疗器械市场。巴西国家卫生监督局（Agência Nacional de Vigilância Sanitária，ANVISA）成立于 1999年，在联邦公共行政部门的体制下，ANVISA与巴西卫生部挂钩，其作为巴西卫生监管系统协调员巴西国家卫生系统的一部分，是一个独立运营、自负盈亏的监督、监管机构，总部位于巴西联邦区。ANVISA主要负责巴西联邦层级医疗器械、体外诊断产品及其他健康相关产品（如药品、卫生用品、化妆品等）的注册管理，同时负责为申请与巴西建立贸易关系的企业发放 GMP（Good Manufacturing Practices）证书[1]，发放证书前需要进行巴西生产质量管理规范（Brazilian Good Manufacturing Practices，BGMP）体系检查。本文通过对巴西医疗器械质量管理体系现场检查相关法规的介绍，结合实际工作经验，探讨体系检查对完善质量管理体系工作的启示，供我国监管机构和生产企业参考。

1 现场检查的依据及周期

1.1 现场检查的目的

现场检查的目的是检查生产企业的质量管理体系是否符合巴西法规的相关要求。

1.2 巴西医疗器械现场检查的依据

巴西医疗器械现场检查依据的相关法规包括

Federal Law 6.360/76、Decree 8.077/13、Resolution RDC 16/2013 GMP for medical devices、Resolution RDC 39/2013 Procedures for Brazilian GMP certificate、Resolution RDC 15/2014 ANVISA GMP certificate as requirement for product registration、Resolution RDC 185/2001Premarket approval、Resolution RDC 67/2009 and Reso lution RDC 23/2012 Post market surveillance等。

1.3 检查周期

通过现场检查后，ANVISA会颁发GMP证书，其有效期为2 a。在证书过期6个月前，企业需向ANVISA提出延续申请，ANVISA会基于风险评估决定是否需要再进行一次检查，评估因素包括以往GMP合规史、距离上次检查的时间、是否有新产品线、市场投诉情况及周期性产品评审信息等。

2 现场检查流程

生产企业质量管理体系现场检查流程如图1所示。完成每日检查任务后，检查组会向企业反馈当天的检查情况。

图1 生产企业质量管理体系现场检查流程图

3 现场检查任务

与我国《医疗器械监督管理条例》中将医疗器械按照风险等级分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类进行管理不同，ANVISA将医疗器械按照风险的高低分为4个等级，从低到高分别为 ClassⅠ、ClassⅡ、ClassⅢ和 ClassⅣ。相关医疗器械的详细分类标准在RDC 185：2001的附录中规定，其中分类为ClassⅢ和ClassⅣ的产品需要进行质量管理体系的现场检查。

检查组至少由2位检查员组成，检查时间一般为4个工作日，具体根据产品数量和复杂程度进行调整。质量管理体系检查主要以ResolutionRDC16/2013为主，而现场检查制定了非常详细的检查内容，主要包括总则，一般质量体系要求，质量相关的文件和记录，设计开发文档，控制程序和生产流程，搬运、储存、分销的可追溯性，纠正预防措施，安装和服务以及统计技术等9个部分，共涉及检查任务83项。通过现场与巴西检查员的沟通，检查员提供了一份针对该项法规制定的检查指南，该指南以提问的方式要求检查员核实对应的各项检查任务，相关问题总计242项，具体情况详见表1。但该指南并不具有强制性，现场检查时检查员根据企业实际情况调整检查侧重点。

根据产品风险等级不同，指南中提出了5种要求，分别为必不可少（表示不可缺少的项目，作为生产质量规范的一部分，可能严重影响产品质量和/或员工安全以及与法律管理要求相对应的项目）、需要（表示所需项目，其不合规可能会严重影响产品质量和/或员工安全）、值得推荐（表示可推荐的项目，其不合规可能不会显著影响产品质量和/或员工安全）、信息性项目（表示描述性和/或补充信息的信息性项目）以及不予考虑（表示在安排的检查中不予考虑的项目）。

表1 质量管理体系检查的检查任务及问题汇总表

4 现场检查结果

4.1 不符合项

根据Resolution RDC 16/2013规定的标准确定不符合项，该标准基本参照了GHTF/SG3/N19：2012 Nonconformity grading system for regulatory purpose and information exchange中的要求，将不符合项分为5级，其中1～3级为中、低风险的不符合项，4～5级为风险程度较高的严重不符合项[2]。

4.2 检查结果

根据其GMP的合规性，检查结果大致分为3类，具体情况详见表2。

4.3 检查报告

检查结束一个月内，检查组要完成相关检查报告。检查报告一般包括描述公司的一般信息、现场检查区域、不符合项、法律基础和风险分析等内容。根据企业GMP合规性，检查结果需在报告中进行表述。检查组负责发布报告并提交给审阅团队复核，该报告以葡萄牙文发布，并送达给在巴西提交申请进行检查的公司。

表2 质量管理体系检查结果汇总表

5 近年境外检查结果

ANVISA在医疗器械领域中于2015年共检查境外企业189家，2016年共检查222家，2017年共检查284家。检查员指出由于ANVISA发布了Resolution RDC 183/2017法规，现场检查的数量在2018年后会逐渐降低。

6 建议

为确保医疗器械的安全性和有效性，巴西和中国现行的医疗器械质量管理体系法规在制定过程中均参考了ISO 13485：2003《医疗器械 质量管理体系 用于法规的要求》（我国等同采用行业标准YY/T 0287—2003）中的相关规定，对医疗器械完整生命周期（包括从设计、采购、生产、销售到服务整个过程）的控制进行了原则性的规定，并且重点强调了对整个生命周期的风险管理要求。通过比对巴西Resolution RDC 16/2013和我国《医疗器械生产质量管理规范》（以下简称《规范》）中的相关条款，两国法规本质上并无重大差异，仅在细节条款中存在部分差异。如巴西Resolution RDC 16/2013在细则方面对搬运环节进行了详细规定，在整体方面强调了整个生命周期各个环节质量活动的定期回顾、汇总和分析；而《规范》在细则方面对留样管理进行了规定，在整体方面强调了针对不同类别医疗器械生产的特殊要求制定细化的具体规定（目前正式发布了无菌、植入、体外诊断试剂及定制式义齿等4个附录）。两国的法规基础和相关条款具有较强的共性，因此可以借鉴巴西医疗器械质量管理体系的相关规定来解决我国生产企业和监管机构出现的一些问题，并为下一步改进指明方向。

6.1 对我国生产企业的建议

ANVISA检查组从检查计划到审核报告，基本按照Resolution RDC 16/2013法规中规定的各章节的顺序进行检查，审核流程总体上和第三方检查机构类似，但在方式上有所不同：（1）巴西检查人员更注重细节。例如各记录编号规则的文件化，各评审会议的文件化规定，防虫措施的规定与实施，物流、人流通道布置的合理性，文件规定与实际实施的绝对一致性，环境监控点的合理性，文件的有效性，评审周期的规定及实施等。因此，国内企业在体系控制方面需要更加注重细节，才能有效应对巴西ANVISA检查组的审核。（2）虽然Resolution RDC 16/2013包含了设计与开发的要求，但从过往GMP申报材料、供检查的文档及现场审核的统计与分析，ANVISA更倾向于生产制造过程环节的审查，这点有别于设计、研发两头并重的ISO13485：2003标准和美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）制定的质量管理体系法规QSR820的全质量保证体系检查。

6.2 对我国监管机构的启示

6.2.1 运用风险矩阵评估，合理分配监管力量

2017年ANVISA出台了一项新的立法Resolution RDC 183/2017——关于巴西和南方共同市场以外的健康产品制造商GMP认证特许权的检查和行政程序的最新规则。该立法允许基于文件的GMP检查，这意味着在2017年10月之后的申请企业只需向ANVISA提交相关证明性文件，如来自国际医疗器械监管机构论坛（International Medical Device Regulators Forum，IMDRF）成员国监管机构或其认可的第三方检查机构的报告[包括医疗器械单一审核程序（Medical Device Single Audit Program，MDSAP）、加拿大医疗器械合规评估体系（Canadian Medical Devices Conformity Assessment System，CMDCAS）等]。根据该类文件和公司具体情况（产品类型、所涉及的技术等）以及不良事件等的历史记录，ANVISA将评估是否有必要进行现场检查。该项法规运用了风险矩阵的方法来分析企业的相关风险，考虑了3个主要方面：（1）生产企业的复杂性，主要考虑因素有是否包含无菌产品的生产、是否在同一工厂中存在多种类型产品的生产线、技术的多样性、是否共享生产线、产品风险等级、洁净室、静电控制、水系统等。（2）监管风险和合规历史，主要考虑因素有以往ANVISA的检查结果、其他第三方检查机构的检查报告、IMDRF成员国监管机构报告等。（3）上市后的分析及其他方面，主要考虑因素有不良事件情况、FDA和欧盟警告信等。

一般情况下，风险矩阵分析的范围为0～100（低风险至高风险）。如果分析结果小于30，则无需检查即可批准；分析结果为30～70，则将被批准，但在延续注册时需要进行一次检查；分析结果超过70，则始终需要进行检查。依据风险分析结果，将监管重点向高风险企业和产品倾斜，会较为合理地分配监管力量。

6.2.2 借鉴国际最新成果，拓宽检查方式

MDSAP旨在制定一套可满足多个国家监管机构审核要求的、统一的审核程序，其主要用于经评估获得认可的检查机构对医疗器械生产企业的质量管理体系进行的检查[3-4]。MDSAP自2014年1月1日起开始实施试点，试点成员国为美国、日本、加拿大、巴西和澳大利亚，于2017年1月起在这5国中正式实施[5-6]。巴西作为成员国之一，ANVISA对MDSAP的检查结果进行了评估，主要包括：（1）检查报告必须经过ANVISA专家审核；（2）检查报告必须包含Resolution RDC 16/2013法规的相关要求；（3）没有N19中分类的4或5级不符合项，如果包含1～3级的不符合项，则必须出示令人满意的行动计划。

截至2018年5月，ANVISA共签发72份证书，另外还有7份证书附有补充信息、2份检查报告中包含尚待补充信息。通过评估MDSAP的检查结果，ANVISA在自身BGMP检查队伍的基础上，引入了第三方检查机构的力量[7-8]，这种方式加快了体系检查的速度。目前，我国某些省份已经开展了医疗器械生产企业对第三方服务需求的调查和研究，并提出了相应的对策与建议[9]。

6.2.3 完善我国质量管理体系现场检查工作

我国质量管理体系现场检查可以借鉴巴西相关检查的经验。

（1）增加对贯穿产品设计、采购、生产、销售及质量控制等各环节质量活动的定期回顾、汇总及分析。不仅需要确保各项具体事务的顺利开展，还需要定期汇总、评估及分析其趋势是否存在问题。这种意识应贯穿于质量管理体系的各个环节，大至整个质量管理体系及产品，小至每批产品的生产记录、每个物料的采购要求、每种标签及说明书等。该方法兼顾了各环节的独特性和质量管理体系的整体性，能及时发现并解决问题，是目前较为科学、完善的质量管理体系纠错机制。

（2）产品注册环节建议在已通过现场核查的生产地址上申请低于已通过核查产品风险级别的其他产品，经确认其风险可控后，不需要再开展现场核查。若申请同一级或更高级别风险的其他产品，则需书面评估已通过核查产品与申请产品的相似性及风险可控程度后，再确认是否需要现场核查。

7 结语

近年来，巴西医疗器械市场受到了国内更多医疗器械生产企业的关注，而生产企业能熟悉、掌握巴西医疗器械质量管理体系检查是进军巴西市场的基础。从监管角度看，在经济高速发展、社会转型的过程中，两国监管机构都面临着如何更加有效地分配有限的监管资源的问题，而风险矩阵分析和引入第三方机构等方法也许可以作为我国解决相关难题的参考。