参麦注射液致过敏性休克文献分析

张 明，杨 洋，叶伟军，谢法红，辛海莉（.解放军总医院门诊药局，北京 00853；.解放军总医院临床药学中心，北京 00853）

参麦注射液为中药红参、麦冬提取物，呈微黄色至淡棕色的澄明液体，有效成分为人参皂苷、麦冬皂苷和麦冬黄酮，具有改善冠脉流量，增加机体耐缺氧能力，减少心肌耗氧量，保护骨髓造血功能，防治局部肿瘤放疗引起的不良反应等[1]，临床常用于气阴两虚型之休克、冠心病、病毒性心肌炎、慢性肺心病、粒细胞减少症及肿瘤化疗辅助等治疗。随着参麦注射液在临床的广泛应用，不良反应报道也明显增多，过敏性休克就是其中一种较严重的不良反应。笔者对参麦注射液致过敏性休克的国内文献进行分析，旨为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

以“参麦注射液”、“休克”、“过敏反应”等为检索词，检索1996 年- 2018 年中国期刊全文数据库（CNKI）和维普数据库（VIP）中的相关文献，下载病例报告原文。排除综述，重复病例和患者性别及年龄、用药途径、用药剂量等情况不明的病例报告，纳入符合标准的文献39 篇，共计46 例病例，提取文献相关信息，采用文献计量学方法进行分析，并按世界卫生组织药品不良反应监测中心的相关规定进行分类，统计并分析患者基本情况、药物使用情况、ADR的发生时间，临床表现及转归等。

2 结果

2.1 患者基本情况

46 例患者中，男性15 例（32.6%），女性31 例（67.4%）；年龄最小的12岁，最大的76岁，平均年龄（45±32）岁。详见表1。

表1 患者性别及年龄分布Tab 1 Distribution of gender and age of patients

2.2 原患疾病及过敏史

46例患者中，原患疾病为肿瘤及化疗后18例，冠心病6例，头晕、乏力7例，其他15例，其中超出说明书适应证的有6例；9例有关于过敏史情况的记录，其中4例患者有明确过敏史（脂肪乳过敏史1例；磺胺药过敏史1 例；青霉素过敏史2 例），9 例患者否认有过敏史，其余28例患者过敏史记载不详。

2.3 用法用量

46 例患者中，45 例（97.8%）为静脉滴注，1 例（2.2%）为静脉泵入；单次给药剂量范围是20 ～ 100 mL，其中单次给药剂量40 ～ 60 mL 的患者最多，为24 例（52.2%），其次为单次给药剂量100 mL，也是单次用药极量，共9例（19.5%）。

2.4 溶媒使用情况

参脉注射液说明书规定的溶媒是5%葡萄糖注射液250 ～ 500 mL 或不经稀释，直接滴注。46 例患者中，给药方式合理组有39 例，其中5%葡萄糖注射液为250 mL的20例；5%葡萄糖注射液500 mL的6例；不经稀释，直接滴注的13例。给药方式不合理组有7例，其中10%葡萄糖注射液250 mL的1例[2]，10%葡萄糖注射液200 mL的1例[3]，0.9%氯化钠注射液250 mL的1例[4]，0.9%氯化钠注射液500 mL的1例[5]，5%葡萄糖注射液50 mL的3例[6]。

2.5 过敏性休克的发生时间与临床表现

过敏性休克的患者中，有41 例（89.1%）在首次给药后发生过敏性休克，有5 例发生在数次给药后；过敏性休克发生时间最短的为给药后10 s，最长的为给药后80 min，给药后10 min 之内发生的有37 例（80.4%），其中给药方式合理组出现过敏性休克的平均时间为8.4 min，给药方式不合理组出现过敏性休克的平均时间为2.3 min，详见表2。

过敏性休克以呼吸系统、循环系统以及中枢神经系统症状多见，46 例患者均出现不同程度血压下降、皮肤潮红、四肢湿冷、口唇或指甲紫绀、面色苍白、心率加快、胸闷、呼吸困难及意识不清等，1例经救治无效死亡。

表2 过敏性休克的发生时间分布情况Tab 2 Distribution of the occurrence time of anaphylactic shock

2.6 ADR关联性评价、处置及预后

根据我国药品不良反应/事件分析规定，ADR关联性评价分为肯定、很可能、可能、可能无关、待评价与无法评价。经评价，46例ADR关联性均为很可能。

出现过敏性休克后，均立即停止使用该药，使患者处于平卧位，给予抗过敏、抗休克、升压等对症处理，45例患者经抢救，在30 min后症状缓解，1 d内恢复正常；1例患者抢救无效死亡[7]，死亡率为2.2%；其中给药方式合理组出现严重过敏性休克反应的为27例（69.2%），给药方式不合理组出现严重过敏性休克反应的为7例（100.0%）。

3 讨论

3.1 参麦注射液致过敏性休克的临床特点

本研究结果显示，参麦注射液所致的过敏性休克大多数发生在用药过程中的前10 min，主要发生在35岁以上人群，且女性发病率高于男性，男女比例约为1∶2，这与国内报道的不良反应发生人群分布特点相符合[8]。46例过敏性休克患者中，有4例患者有明确过敏史，过敏性体质所导致过敏性休克的可能性不能忽略。

3.2 参麦注射液致过敏性休克与制备和生产工艺的关系

目前道地药材易受环境污染因素的影响，同时，药材质量易受到原料、生产工艺、生产环境等影响，如注射液中有效成分的提纯度，注射液中微粒的多少等，如不进行严格的质量控制，则可能导致ADR的发生。据文献[9]报道，中药注射液引起的ADR 占全部中药ADR的73.10%。因此，中药成分的复杂多样性、药材的质量、生产工艺和制备不纯所含的杂质，以及本品在体内的降解和代谢产物等可能是参麦注射液致过敏性休克的原因。

3.3 参麦注射液致过敏性休克与适应证的关系

在过敏性休克的患者中，超出说明书适应证用药的有6例。有文献报道3例患者为未遵循中医理论辨证使用参麦注射液，导致3 例患者出现不良反应，其中1例为过敏性休克[10]。因此，适应证把握不严格可能是参麦注射液致过敏性休克的一个原因。

3.4 参麦注射液致过敏性休克与溶媒的关系

46例过敏性休克的患者中，有7例患者所用的溶媒超出了药品说明书的范畴，中药注射液中常含有大分子有机化合物，与某些离子成分的溶媒配伍后可能会因盐析作用导致不溶性微粒的产生，增加输液过程中不良反应发生的风险，药品说明书一般推荐使用5%或10%的葡萄糖注射液稀释后静滴，而不选用0.9%氯化钠注射液[11]。有研究[12]显示，本品与0.9%氯化钠注射液配伍后微粒增加最明显，且与5%葡萄糖注射液配伍后，微粒数增加较少，符合规定，但与含葡萄糖成分的输液配伍后微粒数先下降，在约1 h后微粒数又升高，然后再次下降，提示葡萄糖可能与参麦注射液中化学成分发生了反应，参麦注射液与10%葡萄糖注射液配伍可能会加重这种化学反应。因此，建议临床医师按照参脉注射液说明书要求选择合适的溶媒，如果未按照说明书要求配伍使用，则可能会出现微粒析出、沉淀、变色、产生气泡、酸碱度改变等问题，轻度可造成药物失效，严重者可威胁患者生命安全[13]。

通过给药方式合理组和给药方式不合理组的结果可以看出，给药方式不合理组相比于给药方式合理组，其过敏性休克发生的平均时间更快，过敏性休克严重程度更高。有研究[14]显示，超说明书用药中严重药品不良事件的发生率明显高于正常用药，过敏性休克、药物肝损害等较严重的不良反应更易发生于超说明书用药的病例。大量文献表明，参麦注射液导致过敏反应甚至过敏性休克的不良反应事件发生率较高，如8123例参麦注射液所致ADR中[15]，有1294例（15.9%）出现过敏反应；1533例参麦注射液所致ADR中[16]，有357例（20.2%）出现过敏反应；170例参麦注射液所致ADR中[17]，110例（58.8%）患者出现过敏反应，其中过敏性休克患者30例（17.6%）。因此，国家药监局在2018 年4 月28 日发布公告，决定修订参麦注射液说明书，增加参麦注射液致过敏性休克的警示语，强调了不良反应中过敏反应的发生，并要求临床医师严格按照说明书中的功能主治，用法用量使用该药品。

综上所述，参麦注射液所致过敏性休克发病迅速，在临床使用参麦注射液时，应注意询问患者的过敏史，对于初次使用参麦注射液的患者、中老年患者及女性患者时，在静脉滴注参麦注射液时，需加强用药监护，可以先低速静滴几分钟，观察患者没有过敏症状后，再转为正常滴速，待输液完成后，继续观察30 min，以确保患者用药安全。