利拉鲁肽对初诊肥胖2型糖尿病患者成纤维细胞生长因子 21和调节性T细胞及血清肝酶的影响

卢燕，王晶璞，刘莉红，冯克娜，郑美斯

(河北保定市第二医院，a 内分泌科,b 核医学科,071051)

2型糖尿病是目前临床内分泌科最为常见的疾病，患者除了糖代谢异常外，还可引起机体多系统慢性并发症的发生，对人类生命健康造成严重威胁[1]。尤其对于合并肥胖症的2型糖尿病患者而言，由于机体过多的脂肪分泌多种脂肪因子，可加重患者代谢紊乱，对2型糖尿病疾病发展进程及其相关并发症的发生发展密切相关[2-3]。利拉鲁肽是一种胰岛素样肽-1(GLP-1)类似物，该类物质主要以葡萄糖依赖的方式刺激机体分泌内源性胰岛素，同时可有效抑制胰高血糖素的分泌，从而发挥其降糖作用，同时有效调节胃排空以及食物摄取，对肥胖症患者的体质量减轻具有积极作用[4]。成纤维细胞生长因子-21(FGF-21)作为目前新发现的一种内源性调节物质代谢因子，其在代谢性疾病调节方面具有着重要生理作用[5]。本研究探讨分析利拉鲁肽治疗对初诊肥胖2型糖尿病患者FGF-21、调节性T细胞及血清肝酶的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2016年3月至2017年6月在保定市第二医院内分泌门诊诊断的81例初诊肥胖2型糖尿病患者，其中男性46例、女性35例；年龄范围29～68岁，年龄(45.28±8.39)岁；体质指数(BMI)范围28～35 kg/m2， BMI(30.85±2.94)kg/m2；平均腰围(96.48±6.95)cm。按照随机数字表法将患者分为观察组41例、对照组40例，并比较两组患者临床资料，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究方案经我院医学伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①符合《中国糖尿病指南2017版》中2型糖尿病相关诊断标准[6]；②患者BMI≥28 kg/m2；③患者及家属均知情且自愿参与本次研究。排除标准：①合并严重肝肾功能不全患者；②合并糖尿病相关严重并发症或糖尿病酮症患者；③合并心脑血管疾病患者；④合并恶性肿瘤及神经系统、精神系统、免疫系统疾病、血液系统疾病患者；⑤哺乳期及妊娠期妇女。

1.3 方法 两组患者均接受统一的糖尿病健康教育，同时采取相同的生活干预方式、运动锻炼以及饮食控制等。对照组患者给予二甲双胍(北京双鹤现代医药技术有限责任公司生产)，1克/次，2次/天。观察组在对照组基础上给予利拉鲁肽(丹麦，Novo Nordisk A/S生产)皮下注射，0.6毫克/次，1次/天。两组患者均连续治疗16周，若患者出现低血糖事件，则适当降低药物使用剂量。

1.4 观察指标 ① 比较两组患者前后BMI、空腹血糖(FPG)、餐后2h血糖(2hPG)变化情况； ② 采用酶联免疫吸附法测定患者治疗前后外周血FGF-21水平；③ 比较两组患者治疗前后血清肝酶水平，包括丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、γ谷氨酰转肽酶(GGT)； ④ 采用流式细胞技术检测两组患者治疗前后CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞比例。

2 结果

2.1 两组患者体质指数及血糖变化 两组患者治疗后体质指数及血糖均显著降低(P<0.05)，且治疗后观察组患者显著低于对照组(P<0.05)。见表1。

2.2 两组患者治疗前后外周血FGF-21比较 治疗后两组患者外周血FGF-21水平均显著降低(P<0.05)，且治疗后观察组患者外周血FGF-21水平显著低于对照组(P<0.05)。见表2。

表1 两组患者体质指数及血糖变化

注:BMI为体质指数;FPG为空腹血糖;2 hPG为餐后2 h血糖

表3 两组患者治疗前后血清肝酶水平比较

注：ALT为丙氨酸氨基转移酶；AST为天冬氨酸氨基转移酶；GGT为γ谷氨酰转肽酶

表2 两组患者治疗前后外周血FGF-21水平

注：t1值、P1值为同组内治疗前后比较结果；t2值、P2值为两组间比较结果

2.3 两组患者治疗前后血清肝酶水平 治疗后两组患者血清肝酶水平均较治疗前显著降低(P<0.05)，且治疗后观察组患者血清肝酶水平显著低于对照组(P<0.05)。见表3。

2.4 两组患者治疗前后CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞比例 治疗后两组患者CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞比例较治疗前显著升高(P<0.05)，且治疗后观察组患者CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞比例显著高于对照组(P<0.05)，详细数据见其他比较参见表4。

表4 两组患者治疗前后CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞比例

注：t1值、P1值为同组内治疗前后比较结果；t2值、P2值为两组间比较结果

3 讨论

研究[7-10]显示，肥胖症既是2型糖尿病发病的病因之一，同时也是糖尿病患者常见并发症之一，此外，2型糖尿病合并肥胖是糖尿病患者引发心血管疾病的独立危险因素[11]。因此目前临床广泛认为，在治疗肥胖2型糖尿病患者过程中，除了关注患者血糖控制情况外，还需要根据患者的情况，给予患者适当的减重治疗[12]。相关药理研究证实，利拉鲁肽可有效抑制胰岛B细胞的死亡，并促进胰岛B细胞的增殖分化，从而可有效刺激机体合成分泌胰岛素，在降低食欲以及摄食量的同时，帮助减轻患者体质量[13]。此外，研究显示，利拉鲁肽可有效升高下丘脑弓状核CARTmRNA水平，从而中度减缓餐后胃排空率，减少患者饥饿感，从而降低体质量，并改善胰岛素抵抗，有助于机体良性循环的形成[14]。

本研究探讨分析利拉鲁肽治疗对初诊肥胖2型糖尿病患者FGF-21、调节性T细胞及血清肝酶的影响，研究结果显示，两组患者治疗后体质指数及血糖均显著降低(P<0.05)，且治疗后观察组患者显著低于对照组(P<0.05)。与学者研究报道结果相似[15]，利拉鲁肽联合二甲双胍治疗初诊肥胖2型糖尿病临床效果更为显著，有助于患者体质指数的降低以及血糖的控制。学者报道显示，利拉鲁肽联合二甲双胍治疗方案，可有效改善胰岛素抵抗，同时显著降低患者体质量，且86%降低体质量为脂肪组织的减少，尤其是腹部内脏脂肪的减少[16]。FGF-21是人体肝脏脂质代谢的一种重要调节因子，肥胖2型糖尿病患者由于存在肥胖、脂质代谢障碍等因素，导致机体FGF-21水平升高。研究结果显示，治疗后观察组患者外周血FGF-21降低程度显著优于对照组(P<0.05)。提示利拉鲁肽治疗可有效调节肥胖2型糖尿病患者脂质代谢障碍。转氨酶改变是胰岛素抵抗引起肝脏脂质代谢异常以及机体氧化应激增加，由于肝细胞损伤以及肝脏脂肪沉淀所引起的机体反应[17]。研究显示，血清肝酶学指标，如AST、ALT以及GGT可能提示肝脏脂肪的聚集程度，因此可将其作为胰岛素抵抗或肥胖的标志物。本研究结果显示，治疗后观察患者血清肝酶水平改善程度优于对照组。提示治疗后两组患者肝脏脂肪有所缓解，机体状态有所改善，其中利拉鲁肽联合运用效果更佳。调节性T细胞(Treg)是具有免疫调节作用的一类T细胞，Treg细胞在机体自身免疫反应、免疫平衡调节等方面均有着重要作用。目前将CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞作为Treg细胞[18]。研究显示，治疗后观察组患者CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞比例较升高程度优于对照组。与相关研究报道[19]结果相似，肥胖2型糖尿病患者可出现Treg细胞数量的显著下降，同时Terg细胞异常可能与患者胰岛素抵抗存在密切关系，提示利拉鲁肽可有效改善肥胖2型糖尿病患者调节性T细胞比例。

综上所述，利拉鲁肽治疗初诊肥胖2型糖尿病可有效降低患者体质指数以及血糖水平，同时降低FGF-21水平、提高调节T细胞比例以及降低血清肝酶水平。