一贯煎加味治疗围绝经期妇女干眼的疗效观察

李群英，曹兴伟，李妍，冯小梅

干眼是由于泪液的量或质或流体动力学异常引起的泪膜不稳定和（或）眼表损害，从而导致眼部不适症状及视功能障碍的一类疾病[1]。围绝经期的女性因卵巢功能减退、性激素水平降低导致泪液分泌功能障碍，泪膜结构和功能异常，以及心理因素的变化导致自主神经系统功能紊乱，容易出现精神神经症状，因而干眼的发病率较高。本研究采用前瞻性随机双盲对照研究方法，选取2015年7月—2017年6月在西南医科大学附属中医医院眼科门诊确诊为干眼，且中医辨证为阴虚肝郁证的围绝经期妇女90例（90只眼）随机分组对照观察，首次采用一贯煎加味进行治疗，并与安慰剂进行对比，以评价中药一贯煎加味治疗围绝经期妇女干眼的临床疗效。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2015年7月—2017年6月在西南医科大学附属中医医院眼科门诊确诊为干眼，且中医辨证为阴虚肝郁型的围绝经期妇女90例（90只眼，以右眼为评价眼），年龄在45～55岁，采用前瞻性双盲随机对照研究方法，随机分为两组，每组各45例（45只眼）。

1.2 诊断标准

干眼诊断标准[1]：有干燥感、异物感、烧灼感、疲劳感、不适感、视力波动等眼部主观症状之一，加上下面两项中之任一项即可诊断干眼。（1）BUT＜5 s或SchirmerI试验 （无表面麻醉）＜5 mm/5 min；（2）5 s＜BUT≤10 s或 5 mm/5 min＜Schirmer I试验 （无表面麻醉）≤10 mm/5 min时，同时有角结膜荧光素染色阳性。

围绝经期诊断标准[2]：年龄在45～55岁的女性，伴有不同程度的围绝经期症状。

中医阴虚肝郁证诊断标准[3]：眼症同上，全身兼见情志不舒、或腰膝酸软、或头晕耳鸣、或心烦失眠、或咽干口燥、舌红少津、脉细弱或虚弦。

1.3 纳入标准

未用其他药或停用其他药物2周以上；不伴有其它眼病；经西南医科大学附属中医院医学伦理会审核通过，并签署知情同意书者。

1.4 排除标准

（1）年龄＜45 周岁或＞55 周岁；（2）伴有自身免疫性疾病；（3）伴有糖尿病、心脑血管疾病、肝肾功能及凝血功能障碍者；（4）过敏体质及精神病患者；（5）未按规定用药，无法判断疗效或资料不全者。

1.5 治疗方法

治疗组45例 （45只眼）口服中药一贯煎加味（药物组成：生地黄20 g、枸杞子15 g、北沙参10 g、麦冬 10g、当归 10g、川楝子 5g、白芍 15g、茯苓 12g、白术12 g、甘草6 g、密蒙花15 g、决明子15 g。 选用四川新绿色药业有限公司生产的中药配方颗粒，由中药房统一调配，每2剂装1盒，每盒分成6格）每日3次，每次1格，饭前30 min开水冲服。对照组45例（45只眼）口服维生素C，每日3次，每次0.1 g，饭前30 min温水吞服。两组患者均同时滴用0.1%玻璃酸钠滴眼液（海露），每日3次。连续治疗4周。

1.6 观察指标

参照2013《干眼临床诊疗专家共识》[1]设计，各指标观察时间为治疗前1 d和治疗4周结束后，以右眼作为评价眼。治疗前后均需检查血常规及肝肾功能。（1）眼部主观症状：干涩感、异物感、烧灼感、眼痒、畏光、眼红、视疲劳等，以干眼问卷方式调查，依据轻重程度计分。无症状为0分；偶有症状为1分；症状经常出现为2分；症状持续不能缓解为3分[4]。（2）泪膜破裂时间(breakup time，BUT)：使用荧光素钠眼科检测试纸 （天津晶明新技术开发有限公司生产）将蘸湿部分轻触结膜囊，嘱患者眨眼3或4次，自最后一次瞬目后自然平视睁眼至角膜出现第1个黑斑的时间计算，测3次，取平均值。BUT＞10 s视为正常。（3）基础泪液分泌试验（Schirmer I test,SIT）不用表面麻醉，将泪液检测滤纸条（天津晶明新技术开发有限公司生产）一端反折5 mm置于被测眼下睑结膜囊的中外1/3交界处，另一端自然下垂，瞩患者轻轻闭眼，5 min钟后取出滤纸，目测滤纸湿润长度。湿长＞10 mm/5 min视为正常。（4）角膜荧光素染色（Fluorescent staining，FL）：使用荧光素试纸条，钴蓝滤光片下观察，FL评分采用12分法：将角膜分为4个象限，每个象限为0～3分，无染色为0分，1～30个点状着色为1分，＞30个点状着色但染色未融合为2分，出现角膜点状着色融合、丝状物及溃疡等为3分。

1.7 疗效标准

疾病疗效标准：参照国家中医药管理局颁发的《中医病证诊断疗效标准》[5]结合临床实际制定。（1）治愈 主观症状消失，SIT＞10 mm/5 min，BUT＞10 s，FL为阴性；（2）显效 主观症状明显改善，5 mm/5 min＜SIT＜10 mm/5 min，BUT 时间延长，FL 评定为 1分；（3）有效 主观症状改善，SIT值较前增加，BUT时间较前延长，FL评定为1～2分；（4）无效 主观症状无改善，SIT、BUT、FL评定均无明显变化。

症状疗效标准：参照《中药新药临床研究指导原则》根据尼莫地平法[4]计算：疗效指数（%）=（治疗前症状积分-治疗后症状积分）/治疗前症状积分×100%。疗效指数≥90%为治愈，90%＞疗效指数≥60%为显效，60%＞疗效指数≥30%为有效，疗效指数＜30%为无效。

1.8 统计学方法

所有数据采用SPSS 17.0软件进行统计分析，计量资料以（x¯±s）表示，一般资料及两组治疗前后比较，服从正态分布者采用成组t检验；计数资料采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基本情况比较

治疗前，治疗组患者平均年龄为（49.5±3.2）岁，平均病程为（10.77±6.07）个月。对照组患者平均年龄为（49.3±3.0）岁，平均病程为（11.08±6.46）个月。两组患者在年龄、病程方面比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 两组患者治疗前后眼部主观症状积分比较

治疗前两组患者的主观症状积分无明显差异（t=0.41，P=0.68），治疗4周后两组患者主观症状积分均较治疗前降低（治疗组 t=19.644，P＜0.001，对照组 t=24.345，P＜0.001）；治疗组较对照组主观症状积分降低 （t=-2.688，P=0.009），差异均具有统计学意义。 （表1）

表1 两组患者治疗前后眼部主观症状积分比较（x¯±s，分）

2.3 两组患者治疗前后SIT值变化比较

治疗前两组患者的SIT值比较无统计学差异（t=0.061，P=0.952）；治疗4周后两组患者SIT值较治疗前均有增加（治疗组 t=-13.592，P＜0.001，对照组 t=-9.798，P＜0.001）；治疗组 SIT 值较对照组增加（t=3.92，P＜0.001），差异均有统计学意义。（表 2）

表 2 两组患者治疗前后 SIT值比较（x¯±s，mm/5 min）

2.4 两组患者治疗前后BUT变化比较

治疗前两组患者的BUT比较无统计学意义（t=0.00，P=1.00）；治疗4周后两组患者BUT与治疗前比较均延长（治疗组 t=-12.179，P＜0.001，对照组t=-7.22，P＜0.001）；治疗组较对照组 BUT延长 （t=2.759，P=0.007），差异均具有统计学意义。 （表 3）

表3 两组患者治疗前后BUT变化情况比较（x¯±s，s）

2.5 两组患者治疗前后FL评分变化比较

治疗前两组患者的FL评分比较无明显差异（t=0.195，P=0.846）治疗4周后两组患者FL评分与治疗前比较均有显著降低 （治疗组t=7.904，P＜0.001，对照组t=7.576，P＜0.001)，差异具有统计学意义。治疗组较对照组FL评分降低更明显 （t=-1.880，P＜0.001），差异具有统计学意义。（表4）

表4 两组患者治疗前后FL变化比较（x¯±s，分）

2.6 两组患者综合临床疗效比较

治疗4周后，治疗组的总有效率为91.11%；对照组为75.55%。两组患者总有效率比较（χ2=3.92，P=0.048），差异具有统计学意义。（表5）

表5 两组综合临床疗效比较（例数）

2.7 安全性

治疗后两组患者均未出现明显副作用及不良反应，治疗前和治疗4周后血常规及肝肾功检查均未见异常。

3 讨论

干眼是以泪膜稳定性异常为特征和伴随眼部不适的临床常见的一种多因素眼表疾病。现代医学认为[6]，干眼的发病原因除了与眼表的改变、基于免疫的炎症反应、细胞凋亡及性激素水平降低等有关以外，还与全身基础疾病、心理、环境等多种因素密切相关。围绝经期女性因卵巢功能减退、性激素水平下降，引起泪腺组织萎缩，细胞凋亡，导致泪液分泌功能下降[7]；此外，女性为了适应社会发展的需要，承担着极大的学习、工作和生活压力，导致心理和生理上的双重紧张。在长期抑郁、焦虑的状态下，细胞免疫与体液免疫功能下降，容易引起基于免疫的炎症反应，导致泪液质、量或流体动力学异常，泪液渗透压增高，泪膜稳定性下降，形成干眼。

单纯应用人工泪液替代治疗只能暂时缓解症状；激素、非甾体药物、以及免疫抑制剂类滴眼液虽有减轻炎症反应的作用，但可能产生一定的副作用，并且眼液中所含的防腐剂会引起眼表的损害，加重干眼症状；硅胶眼罩、治疗性角膜接触镜、泪道栓塞等干预方法，虽能暂时延长泪液在眼表停留的时间，但同样存在一定的缺陷和局限性；性激素替代疗法治疗围绝经期干眼成为近几年研究的热点，但其疗效的不确定性以及可能产生的并发症让患者不易接受。因此，寻找一种能够简便、有效、安全地减轻或缓解干眼症状，提高患者生活质量的治疗方法具有极为重要的临床意义。

干眼症属于中医学的 “白涩症”“神水将枯”范畴。《素问·金匮真言论》[8]曰：“东方青色，入通于肝，开窍于目，藏精于肝。 ”《素问·宣明五气篇》[8]曰：“五脏化液…肝为泪。”《素问·上古天真论》[8]曰：“女子七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭……。”《灵枢·大惑论》[8]曰：“五脏六腑之精气皆上注于目而为之精。”因“肝开窍于目”“泪为肝之液”“肝受血而能视”，女子到了49岁左右全身生理机能衰退，肾气渐衰，天癸已竭，月事将断，肝血亏损，五脏六腑之精气不能上注于目，目失濡养，则致眼干涩、视物模糊、畏光刺痛等干眼诸症。由于肝为刚脏，主疏泄，体阴而用阳，喜条达而恶抑郁，若肝肾精血不足，肝体失养，肝之疏泄失常，气机郁滞，阻塞窍道，导致阴精不能上承润目，则会加重干眼而出现“神水将枯”之症候。由此可见，围绝经期女性发生干眼的主要病机为肝肾阴虚、肝气郁滞。

一贯煎为主治“阴虚肝郁”的代表名方。方中重用生地黄滋阴养血、补益肝肾为君，内寓滋水涵木之意；配当归、枸杞子养血、滋阴柔肝，沙参、麦冬滋养肺胃，养阴生津，意在佐金平木，扶土制木；佐以少量川楝子疏肝泄热，理气解郁，复其肝脏条达之性。本研究在原方中加入白芍、白术、茯苓、甘草以助健脾益气养血之力；加密蒙花、决明子以增清肝养阴、明目之功。诸药合用，使肝体得养，肝气得舒，五脏六腑之精气皆上注于目，目得滋润，则干眼诸症可解。

现代药理研究表明[9]，一贯煎方药中含有人体生命活动所必需的微量元素以及皂苷、植物甾醇、三萜类、内酯、香豆素及黄酮类化合物，具有保肝、抑制肝纤维化、抗缺氧、抗疲劳、镇静、镇痛、抗炎、抗感染和调节细胞免疫与体液免疫的作用，能降低血清中促卵泡素水平，升高血清中雌二醇水平，明显改善围绝经期症状。密蒙花富含黄酮类化合物，其结构与内源性雄激素结构相似，可能发挥类雄激素样作用，从而减轻性激素分泌减少导致的干眼不适症状[10]。

本研究结果显示，治疗组在有效缓解围绝经期干眼患者的眼部主观症状、促进泪液分泌、延长BUT、恢复角膜病损、提高综合临床疗效方面较对照组效果更显著（P<0.05）。且能够通过中医整体观进行全身调理，调节患者的植物神经功能，减轻患者的精神神经症状，提高患者的视觉质量及生活质量。但其是否真的能够改变围绝经期妇女的性激素水平还有待进一步临床试验研究证明。

综上所述，对于辨证为阴虚肝郁证的围绝经期妇女干眼，在局部应用玻璃酸钠滴眼液点眼的同时，加用中药配方颗粒一贯煎加味冲服可较快而明显地改善干眼患者的主观症状和客观指标，这是一种安全有效、给药途径简单、服用方便、副作用少、患者能长期坚持的治疗干眼的方法，具有一定的临床应用价值。