糖明组方联合康柏西普治疗糖尿病性黄斑水肿临床观察

张沧霞，杨来庆，葛含笑

糖尿病性视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病微血管病变严重并发症，是主要的致盲疾病之一。糖尿病性黄斑水肿（diabetic macuuar edema，DME）可发生在DR的任何时期，表现为视力下降、视物变形。长期DME严重影响视觉及生活质量。治疗上主要采用激光光凝、玻璃体手术、玻璃体腔注射激素或抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等，中医药可延缓DME病情进展，促进视力恢复[1-2]。本研究采用自拟糖明组方联合康柏西普玻璃体腔注射治疗该病，评价其有效性和安全性，现报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2016年1月—2017年12月我院收治的DME患者120例（120只眼），采用随机对照研究设计，分为对照组（康柏西普玻璃体腔注射组）、中药组（自拟糖明组方组）、实验组（康柏西普玻璃体腔注射联合自拟糖明组方）。对照组40例（40只眼），男17例，女23例；左眼21例，右眼19例；糖尿病病程3～22 年，平均（7.88±1.52）年，DME 病程 1～8 周，平均（4.45±0.72）周；中药组 40 例，男 19 例，女 21 例；左眼17例，右眼23例；糖尿病病程3～21年，平均（7.53±1.45）年，DME 病程 1～9 周，平均（4.27±0.91）周；实验组40例，男20例，女20例；左眼22例，右眼 18 例；糖尿病病程 4～23 年，平均（8.26±1.34）年，DME 病程 1～12 周，平均（4.93±0.48）周。各组资料经方差分析，差异均无统计学意义(P＞0.05)。

1.2 诊断标准

诊断标准[3-5]：（1）有糖尿病史，散瞳后间接检眼镜检查及荧光素眼底血管造影 （fluorescein fundus angiography，FFA）确诊 DR。 （2）症状表现为早期眼部有轻度视物模糊自觉症状，病久可有不同程度视力减退，眼前黑影飞舞，或视物变形，甚至失明。（3）DME体征表现为黄斑区视网膜水肿增厚。（4）中医辨证为气阴两虚，络脉瘀阻型，临床表现为神疲乏力，气短懒言，口干咽燥，自汗，便干或稀溏；视物模糊，或视物变形，或眼前黑花飘舞；舌胖嫩，紫黯或有瘀斑，脉沉细无力。

1.3 纳入标准

（1）年龄 18～65 岁，男女不限；（2）自愿参加本临床观察，坚持足疗程治疗；（3）FFA诊断为DR；（4）光学相干断层扫描仪 （Optical Coherence Tomography，OCT）检查显示黄斑水肿，黄斑中心厚度（central macular thickness，CMT）≥300 μm，视网膜无增生组织或瘢痕，黄斑无牵拉因素；（5）单眼入组，若双眼病变选CMT高的1只眼；（6）最佳矫正视力（best corrected visual acuity，BCVA）0.1～0.4；（7）无眼内药物注射治疗史；（8）无视网膜静脉阻塞、青光眼等眼病史；（9）空腹血糖≤10.0 mmol/L，血压控制在120/80 mmHg～140/90 mmHg，血脂≤6.1 mmol/L、肝肾功能化验指标≤正常值1.5倍。（10）研究方案经医院伦理委员会批准，入组患者签署知情同意书。

1.4 排除标准

（1）屈光介质混浊影响眼底观察；（2）接受过黄斑格栅光凝、球内注射或其他眼科手术；（3）有其他引起黄斑水肿的疾病；（4）另眼DME观察期内病情进展且不接受黄斑格栅光凝，需抗VEGF治疗；（5）有严重全身系统性疾病及感染性疾病；（6）入组前4周应用过中药制剂及糖皮质激素；（7）妊娠哺乳期女性及临床资料不全脱离研究者；（8）严重精神病患及不能配合检查的患者。

1.5 研究方法

对照组：予0.5%左氧氟沙星滴眼液点眼，注射前3 d采取每日4次或术日12次以上，常规内眼术前准备，术前散瞳；显微镜下贴膜、开睑，聚维酮碘冲洗结膜囊，盐酸奥布卡因滴眼液点眼共3次，以专用29 G注射器抽取康柏西普注射液（成都康弘生物科技有限公司生产，国药准字S20130012，规格2 mg，0.2 ml）0.05 ml自角膜缘后 3.5～4 mm 垂直扎入球心，推注药物，行前房穿刺后检测光感；妥布霉素地塞米松眼膏涂结膜囊，包扎。术后4 h监测视力、眼压；术后0.5%左氧氟沙星滴眼液、醋酸泼尼松龙滴眼液每日4次，共1周。首次注射后4周、8周重复注射，观察3个月。

中药组：糖明组方，密蒙花10 g、鬼箭羽10 g、车前子 10 g、黄精 10 g、槐花 10 g、三七粉 3 g、黄连 5 g、茯苓20 g、葛根15 g、柴胡8 g、肉桂3 g。由我院中药房统一煎制，取浓煎剂200 ml，每日1剂，早晚饭前30 min分服，疗程3个月。

实验组：口服糖明组方3个月联合康柏西普玻璃体腔注射治疗，注射间隔同对照组。

观察期3组均予辨证施护：（1）基础干预：合理饮食，忌食辛辣、燥热之品；（2）合理运动：以步行为主，避免重体力劳动及较剧烈体育运动，惜目力；（3）心理调摄：使患者心情开阔，七情和畅；（4）控制原发病：在内科指导下控制血糖等指标。

1.6 疗效指标

中医证候积分：根据 《中医病证诊断疗效标准》［6］分别于治疗前、后对视物模糊或黑花飘舞、口干咽燥、神疲乏力、便干或稀溏、舌胖嫩紫黯及脉沉细无力进行评分，根据病情以无、轻度、中度、重度分别记为0分、2分、4分、6分，分值越高提示症状越严重。

BCVA改善情况：采用国际标准视力表测试，于入组时、治疗后3个月检测，视力提高2行及以上、视力不变或提高1行、视力提高不足1行分别计入改善、稳定、无效。

CMT变化：分别于治疗前、后用OCT检测，每4周1次至3个月、6个月。

1.7 疗效标准

参照《中医病证诊断疗效标准》［6］，分为显效、有效、无效3级。显效：视力提高2行及以上或OCT检查原黄斑水肿高点降低50%以上；同时，中医证候积分减少≥70%；不能达到以上全部指标者归入下一级。有效：视力稳定或提高1行或OCT检查原黄斑水肿高点降低20%以上；或中医证候积分减少≥30%。无效：视力提高不足1行，黄斑水肿无减轻或加重；或证候积分减少＜30%，甚或加重。继续随访3个月，治疗有效病例若CMT高点增加20%以上评定为复发。

1.8 统计学方法

选择SPSS 21.0软件进行数据处理，计量资料以（x¯±s）表示，治疗前后比较采用配对 t检验，治疗后比较采用单因素方差分析。计数资料采用卡方（χ2）检验，当 P＜0.05时认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前、后视力改善情况

实验组与对照组视力改善率和总有效率比较，P＞0.05，差异无统计学意义。实验组、对照组视力改善率和总有效率均优于中药组，P＜0.01，差异有统计学意义。（表1）

表1 3组治疗前后视力变化疗效比较（眼只数）

2.2 治疗前、后CMT变化

治疗前3组CMT的均衡性一致，无统计学差异。治疗后3组CMT均降低，实验组、对照组显著降低，P＜0.01，差异有统计学意义，中药组治疗前后比较无统计学意义（P＞0.05）。治疗后各组间比较，实验组、对照组CMT变化优于中药组，P＜0.05，差异有统计学意义。（表2）

表 2 3 组治疗前后 CMT 比较（x¯±s，μm）

2.3 治疗前、后中医证候积分组内及组间比较

治疗前各组中医证候积分比较无统计学意义，具有可比性。与治疗前相比各组积分均有降低，差异有显著性（P＜0.01）；实验组、中药组证候积分改善程度均优于对照组，实验组优于中药组，P均＜0.01，差异有极显著性。治疗后各组间比较，实验组、中药组证候积分改善程度优于对照组，P＜0.05，差异有显著性。（表3）

表3 治疗前后证候积分比较（x¯±s）

2.4 3组综合疗效比较

治疗3个月后，实验组和对照组显效率高于中药组，值分别为24.757和30.000，P均＜0.01，差异有统计学意义；各组总有效率比较，P均＞0.05，差异无统计学意义。（表4）

表4 3组治疗后综合疗效比较[例数(%)]

2.5 不良反应发生情况

3组中均无不良反应及不良事件发生。

2.6 随访

疗程结束后，继续随访3个月，有效病例中实验组复发3人，中药组复发12人，对照组复发12人。实验组复发率与其他两组比较差异具有统计学意义，另两组间差异无统计学意义。（表5）

表5 随访三个月复发情况

3 讨论

我国糖尿病人群中DR患病率为24.7%～37.5%，DME和临床有意义的黄斑水肿(clinically significant macular edema，CSME)发病率分别为 5.2%（3.1%～7.9%） 和 3.5%（1.9%～6.0%）[3]。 迄今为止，DME发病机制尚未彻底阐明，多认为VEGF和炎性细胞因子起关键作用［8］。VEGF是参与DME病生理过程、调控其病情发展的重要因素。VEGF上调导致DR 加重［9］。

康柏西普是新型抗VEGF药物，具有多靶点、高亲和力及长作用时间等特点［10-12］。本研究中康柏西普参与的两组视力改善、CMT变化、综合显效率等评价指标均优于中药组，表明康柏西普治疗DME显效快，与国内其他研究结果一致。但本病极易反复，重复注射费用昂贵[13]。如何有效提高DME视力水平，控制病情进展及改善远期预后已成为研究的热点和难点。

传统医学中黄斑水肿归为 “视瞻昏渺”“视直如曲”“视大为小”“视瞻有色”，DME归属 “消渴目病”范畴，其病机为消渴日久，伤精耗气，气阴两虚，瘀血阻滞，痰瘀互结，阻闭目络，目络瘀阻，阴损及阳、阴阳两虚，目失濡养，神光失灵，则目不能见［14］；气阴两虚、气虚而不能健运，阴虚而不能济火，阴阳两虚、阳虚而不能温运，因虚致瘀，水液内停，留滞于黄斑，终致黄斑水肿［15］。中药治疗DME报道不鲜，但疗程长，对伴新生血管或中重度病例疗效欠佳。基于此，我们对气阴两虚络脉瘀阻型的DME施以健脾益气、活血利水、祛瘀清热之法，并观察联合康柏西普应用的疗效。

DME发病与脾肾两脏关系尤为密切，黄斑水肿脾虚湿盛，水液内停，方中茯苓、车前子性味甘淡，归心、脾、肾经，茯苓可健脾渗湿、利水消肿；三七粉、鬼箭羽相伍，止血散血、通经活络，通补并行，共为君药；柴胡、葛根疏散肝郁，调达三焦，通畅气机；黄精滋补肝肾，填精益髓；黄连合肉桂温肾助阳，化气行水，四者共为佐药助君药活血通络，利水消肿；密蒙花性甘，微寒，归肝经，与槐花相伍为使药，清热泻火，养肝明目退翳。诸药合用，共奏健脾益气，活血利水，通络明目，标本兼治之功。

现代药学研究表明茯苓素可抑制毛细血管通透性改变［16］；葛根中异黄酮类物质可抑制醛糖还原酶活性、降低山梨醇通路活性，降血糖[17-19]，有效延缓或避免糖尿病血管病变发生；三七双向调节，可改善视网膜缺氧缺血状态［20］；黄芪皂苷等能清除自由基，抑制血小板凝聚，改善微循环[21]。密蒙花抗炎、免疫调节、降血糖、抗氧化、抗血管内皮细胞增生[22]，临床上常用于治疗干眼、DR等[15，23]。诸药相配，可减轻黄斑水肿，提高视功能。

本研究中各组证候经治均好转，实验组、中药组证候改善优于对照组，表明糖明组方在改善气阴两虚络脉瘀阻型DME的中医证候方面确有优势。我们认为，将中医证候积分与视力、黄斑水肿程度一并纳入本研究综合疗效评判指标，更能体现中医学整体观念，利于观察临床施治效果。研究发现，实验组和对照组显效率高于中药组，而各组总有效率并无显著差异，可能与康柏西普药效有限以及疗效评判标准兼顾了证候改善有关。停药后随访3个月，实验组复发率更低，显示中西医结合治疗DME效果更持久，远期疗效有待进一步观察。