孕妇病原微生物感染对早产影响的研究进展

曾慧璇　陈友鹏

【摘要】 早产是新生儿死亡的重要因素，但是其病因复杂，且发病机制未明。孕妇病原微生物感染作为一项重要的高危因素，与早产关系密切。该文就孕妇细菌、病毒、支原体、衣原体等病原微生物感染对早产的影响进行综述，以期临床医师接诊合并病原微生物感染的孕妇后能更好地评估风险，合理治疗，从而降低早产发生率。

【关键词】 病原微生物;感染;早产

早产儿由于多器官系统未成熟以及神经发育障碍、免疫能力低下、对外界的应激能力较差，增加了短期和长期并发症的风险，如支气管肺发育不良、坏死性小肠结腸炎、早产儿视网膜病、脑室内出血、脑室周围白质软化、脑瘫、智力和视听力障碍、异常神经认知发育等[1]。早产儿成年期心血管疾病如高血压病等的发生风险也较足月儿增加[2]。目前早产的发病原因及机制尚不明确，孕妇病原微生物感染是早产的重要影响因素之一。本文就孕妇病原微生物对早产的影响及其研究进展做一综述，旨在为合并病原微生物感染的孕妇更好地进行早产风险评估。

一、细菌感染

妊娠期患牙周炎是早产的危险因素[3]。其发病机制可能为牙周炎菌斑中含有如牙龈卟啉单胞菌、伴放线杆菌、中间普氏菌、具核梭形杆菌、福赛类杆菌，齿垢密螺旋等微生物，其与细菌性阴道炎致病菌类似，这些细菌及代谢产物可经血液传播至胎盘和官腔，激发单核/巨噬细胞释放多种促炎性因子（如IL-1、IL-6、TNF-a）、前列腺素和基质金属蛋白酶（ MMP）等，直接刺激子宫平滑肌的收缩导致早产[4]。某些呼吸道感染相关的细菌也可引起早产。肺部感染结核杆菌的孕妇早产发生率高于健康对照组[5]。此外，生殖道中的细菌可经阴道上行传播感染，细菌性阴道病也是增加早产风险的重要因素之一。罗奕巾[6]报道，细菌性阴道病使产妇胎膜早破及早产的发生率增加，并可引起绒毛膜羊膜炎。常见的绒毛膜羊膜炎细菌谱有链球菌、葡萄球菌、大肠埃希菌、淋病奈瑟菌等。以B族链球菌为例，早期B族链球菌感染就可抑制胎膜外细胞DNA的复制和修复能力，致胎盘外膜完整性降低，同时还可激活人类胎盘外膜炎症信号通路，使前列腺素E2、MMP-1和MMP-3表达增加，增加早产风险[7]。Romero等[8]认为下生殖道黏膜（阴道和子宫颈）与微生物生态系统之间有紧密联系，同时性激素可以改变下生殖道的微生物群。虽然，细菌性阴道病将增加早产的风险，但是不同种类细菌的影响差异尚不明确。

二、解脲或人型支原体、沙眼衣原体感染

有研究表明，阴道解脲支原体感染是绒毛膜羊膜炎的重要危险因素[9]。Kwak等[1O]对184例早产妇女进行解脲支原体及人型支原体阴道培养，发现阴道分泌物生殖道支原体阳性率为62.5%，若解脲支原体合并人型支原体共同感染将增加早产的风险。此外，Ahmadi等[11]的荟萃分析显示，早产与妊娠期母亲感染沙眼衣原体有关，沙眼衣原体感染的孕妇发生早产的风险高于末感染者（ OR=2.28）。因此，支原体、衣原体感染也是导致早产的原因之一。

三、真菌感染

早在1958年Benirschke等就报道白色假丝酵母菌感染可引起绒毛膜羊膜炎，进而导致早产和新生儿死亡。Maki等[12]的研究表明，假丝酵母菌性绒毛膜羊膜炎临床上多表现为早产、未足月胎膜早破及无发热的宫颈功能不全。因此，当保留宫内节育器时妊娠、体外受精后妊娠、有宫颈环扎术史或有羊膜穿刺术史的孕妇发生早产时，应考虑是否合并真菌感染。

四、病毒感染

Chu等[13]的研究表明，感染呼吸道合胞病毒孕妇的早产率为29%，高于未感染呼吸道合胞病毒的孕妇（13%）。笔者最近的荟萃分析表明，妊娠期甲型流行性感冒病毒感染将增加死胎、早产、低出生体质量儿发生风险[14]。

HIV、HBV、风疹病毒等不仅通过胎盘血液垂直传播导致宫内感染，而且可导致母亲对细菌感染的先天性屏障功能减弱和下生殖道的黏膜免疫力降低，使子宫内环境易受细菌感染，诱发早产[5]。荟萃分析显示，母体感染HIV与早产（OR=1.56）和低出生体质量儿（ OR=1.73）有关[6]。有研究显示，女性怀孕前感染HBV或HBsAg阳性可增加早产的风险[17]。

多种虫媒病毒感染的爆发流行，可导致早产甚至畸胎，对孕妇及其胎儿的健康构成极其严重的危害。2015至2016年寨卡病毒的爆发及其致畸性表明了虫媒病毒对孕妇及其胎儿具有不良影响[18]。研究证实，母体寨卡病毒感染与胎儿中枢神经系统先天性缺陷有关[19]。尽管母体感染寨卡病毒后的临床症状轻微，但可导致死胎、胎儿生长受限和胎儿中枢神经系统发育异常。同样，辛德比斯病毒、基孔肯雅病毒、阿尼昂尼昂病毒、委内瑞拉马脑炎病毒等病毒感染可致流产、死产等[18]。另有研究表明，妊娠期感染登革热病毒与早产相关（ OR=1.26）[20]。

五、寄生虫感染

近年我国妊娠合并寄生虫感染的发生率较低。非洲某些地区由于条件受限，妊娠期疟疾仍是早产的重要影响因素。Xiao等（2015年）对非洲282例孕妇进行观察，结果显示妊娠期疟疾早产率可达9.2%。

六、结 语

早产的病因复杂，机制不明。孕妇感染病原微生物是引起早产的重要原因，其感染的病原微生物谱包括细菌、病毒、真菌、支原体及衣原体等。对育龄期妇女需强调预防的重要性，有条件者应予预防性接种疫苗，一旦孕妇发生病原微生物感染，应在保证母婴安全的前提下进行药物治疗，以降低胎儿早产及相关并发症的发生风险，改善母婴结局。

参考文献

[l] Mwaniki MK. Atieno M. Lawn JE. Newton CR. Long-termneurodevelopmental outcomes after intrauterine and neonatalinsults：a systematic review. Lancet. 2012. 379（ 9814）：445-452.

[2] 陳友鹏，李健，HOCHER Berthold.肾素一血管紧张素系统构建在高血压胚胎起源学说中的重要性.中国病理生理杂志，2010. 26（ 11）：2270-2273.

[3]Gesase N，Miranda-Rius J，Brunet-Llobet L，Lahor-Soler E，Mahande MJ， Masenga G.The association between periodontaldisease and adverse pregnancy outcomes in Northem Tanzania=across-sectional study. Afr Health Sci. 2018， 18（3）：601-611.

[4] 逄键梁，冯岩，冯昌芬，朱晓茹，熊亚茸.妊娠期牙周炎与早产低出生体重儿的关联.空军医学杂志，2015. 31（1）： 61-64.

[5] 负海霞.妊娠合并肺结核对胎儿影响分析.临床肺科杂志，2014. 19（5）：931-933.

[6] 罗奕巾.细菌性阴道病与早产、胎膜早破的临床关联分析.中国妇幼卫生杂志，2016.7（1）：83-85.

[7] Park HR. Harris SM. Boldenow E，McEachin RC. Sartor M，Chames M. Loch-Caruso R.Group B streptococcus activatestranscriptomic pathways related to premature birth in human ext-raplacental membranes in vitro. Biol Reprod. 2018， 98（3）：396-407.

[8]Romero R，Dey SK， Fisher SJ. Preterm labor： one syndrome.many causes. Science. 2014， 345（ 6198）：760-765.

[9]Suzuki Y，Horie K，Yada Y，Kono Y，Hirashima C，Usui R，Matsubara S，Ohkuchi A.Vaginal Ureaplasma species increasechorioamnionitis in very preterm infants with preterm prematurerupture of the membranes at< 28 weeks of gestation. Eur J ClinMicrobiollnfect Dis. 2018. 37（ 12）： 2371-2380.

[10] Kwak DW， Hwang HS. Kwon JY. Park YW. Kim YH.Co-infection with vaginal Ureaplasma urealyticum and Mycoplasmahonzinis increases adverse pregnancy outcomes in patients withpreterm labor or preterm premature rupture of membranes. JMatern Fetal Neonatal Med. 2014， 27 （ 4 ） ： 333-337.

[11] Ahmadi A， Ramazanzadeh R， Sayehmiri K. Sayehmiri F，Amirmozafari N. Association of Chlarrydia trachomatis infectionswith preterm delivery; a systematic review and meta-analysis.BMC Pregnancy Childbirth. 2018. 18 （ l） ： 240.

[12]Maki Y， Fujisaki M， Sato Y. Sameshima H. Candida Chorioam-nionit如 leads to preterm birth and adverse fetal-neonatal outcome.Infect Dis Obstet Gynecol. 2017. 2017 ： 9060138.

[13]Chu HY， Katz J， Tielsch J， Khatry SK， Shrestha L， LeClerqSC. Magaret A， Kuypers J， Steinhoff MC ， Englund JA. Clinical presentation and birth outcomes associated with respiratorysyncytial virus infection in pregnancy. PLoS One . 2016. 11 （ 3 ）：e0152015.

[14]He J. Liu ZW. Lu YP. Li TY ， Liang Xj. Arck PC . Huang SM，Hocher B. Chen YP. A systeruatic review and meta-analysis ofinfluenza A virus infection during pregnancy associated with anincreased risk for stillbirth and low birth weight. Kidney BloodPress Res. 2017. 42 （ 2 ） ： 232-243.

[15]Liu J， Zhang S， Liu M， Wang Q， Shen H， Zhang Y. Matemalpre-pregnancy infection with hepatitis B virus and the risk ofpreterm birth： a population-based cohort study. Lancet ClobHealth. 2017， 5 （ 6 ） ： e624-e632.

[16]Kapisi J， Kakuru A. Jagannathan P. Muhindo MK. NatureebaP， Awori P. hiakalembe M. Ssekitoleko R， Olwoch P， AtegekaJ， Nayebare P， Clark rrD. Rizzuto C. Muehlenbachs A， HavlirDV. Kamya MR， Dorsey C， Gaw SL. Relationships betweeninfection with Plasmodium falciparum during pregnancy，measures of placental malaria. and adverse birth outcomes.Malarj， 2017， 16 （1 ） ： 400.

[17]盧永平，陈友鹏，肖小敏，梁旭竟，李健，黄思敏，陈新，HOCHER Berthold.孕妇 HBsAg携带状态 Xt早产发生的影响 .南方医科-l大学学报. 2012， 32 （ 9） ： 1369-1372.

[18]Calvet G， Aguiar RS. Melo ASO， Sampaio SA. de Filippis l，Fabri A， Araujo ESM， de Sequeira PC， de Mendonpa MCL， deOliveira L， Tschoeke DA. Schrago CG， Thompson FL， BrasilP. Dos Santos FB， Nogueira RMR. Tanuri A， de Filippis AMB.Detection and sequencing of Zika virus from amniotic fluid offetuses with microcephaly in Brazil： a case study. Lancet InfectDis. 2016. 16 （ 6 ） ： 653-660.

[19] Suhissi L， Dub T. Besnard M， Mariteragi-Helle T， Nhan T，Lutringer-Magnin D. Barhoza P， Gurry C， Brindel P. NillesEJ. Baud D. Merianos A， Musso D. Glynn JR. Dupuis C， Cao-Lormeau VM， Ciard M. Mallet HP. Zika virus infection duringpregnancy and effects on early childhood development， FrenchPolynesia， 2013-2016. Emerg Infect Dis. 2018. 24 （ 10 ） ：1850-1858.

[20]Brasil P， Lupi 0. Dengue infection during pregnancy and risk ofpreterm birth. Lancet Infect Dis. 2017. 17 （ 9 ） ： 885-886.