基于中医传承辅助平台探索胡晓梅治疗骨髓增殖性肿瘤的用药规律＊

朱世荣，李雨蒙，王明镜，赵 攀，范 腾，朱千赜，马俊丽，曲文闻，宋敏敏，胡晓梅＊＊

（1.北京中医药大学 北京 100029；2.中国中医科学院西苑医院 北京 100091；3.中国中医科学院研究生院 北京 100700；4.北京市昌平区南口医院 北京 102202；5中国藏学研究中心北京藏医院 北京 100029）

骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferativeneoplasms，MPNs）是一种以一系或多系血细胞过度增殖为特征的造血干细胞克隆性疾病。典型的MPNs包括真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）及骨髓纤维化（MF）。其主要并发症是血栓形成和出血，这是患者致残率和死亡率的主要原因[1,2]。目前本病的研究热点主要集中在一些基因突变上，如JAK-2/V617F、CALR、MPL等，这些基因突变的发病机制尚未完全明了，但与MPN预后密切相关[3]。现代医学主要采用抗血栓形成、细胞毒性药物、切脾等治疗方法，但其毒副作用较明显，患者不能长期耐受，因而疗效受到限制。中医药在治疗慢性血液病中有很强的优势，可以降低西药毒副作用、改善患者症状，从而提高生活质量，延长生命。

胡晓梅从事中医血液病临床、科研30余年，积累了丰富的临床经验，形成自己的思辨特色。本文将从胡晓梅治疗MPNs的门诊病例入手，借助中医传承辅助平台（V2.5）4,5]，运用规则分析、复杂系统熵聚类等数据挖掘方法，总结其方药规律与诊疗经验，为MPNs的治疗提供新的思路。

1 资料与方法

1.1 处方来源

收集2005年1月1日—2018年6月31日中国中医科学院西苑医院胡晓梅门诊MPNs患者的治疗处方。

1.2 处方筛选

参照2016年WHO关于骨髓增殖性肿瘤的诊断标准[6]，共有55例患者符合MPNs诊断标准，其中1例合并严重心脏疾病，4例数据收集不完整，总计收集50例完整病例。

表1 50首处方中患者症状频次分布

表2 50首处方中药物四气五味分布

表3 50首处方中药物归经分布

表4 50首处方中出现药物频次≥20的药物

1.3 分析软件

中医传承辅助系统（V2.5）软件，由中国中医科学院中药研究所提供。

1.4 处方录入与核对

将上述筛选的处方录入中医传承辅助系统。考虑录入过程中可能出现的人为失误，在录入完成后，由2人负责数据审核，以确保数据准确性及挖掘结果的可靠性。

1.5 数据分析

通过“中医传承辅助平台”中的“统计报表系统”及“数据分析系统”进行数据的统计分析，包括症状统计、频次统计、组方规律、新方分析。

2 结果

2.1 50首处方中患者流行病学统计

统计胡晓梅门诊就诊的MPNs患者50例，其中男性24例，女性26例，最小年龄14岁，最大年龄86岁，中位年龄52岁。

2.2 症状频次统计

对录入的50首处方中患者的症状进行频次统计，共59个，将频次≥5的症状按照由高到低的顺序排列（表1）。

2.3 用药四气五味统计

统计50首处方中药物的“四气”、“五味”归属。可以看出，四气分析中，药物以寒性为主（290）、温性次之（225）。五味分析中，苦味药物使用最多（420）、甘味次之（308）（表2）。

2.4 用药归经统计

统计50首处方中药物的归经分布，结果显示肝、脾、肾三经用药频率最高（表3）。

2.5 用药频次统计

对录入数据库50首处方中的药物进行“频次统计”，可得到111味中药。其中使用频次在20以上的药物有15味。使用频次由高到低分别是柴胡、赤芍、生地黄、红花、川牛膝、莪术、当归、川芎、半枝莲、枳壳、炙甘草、桃仁、龙胆、龙葵（表4）。

2.6 用药模式及网络展示

2.6.1 用药模式

由于置信度、支持度设置过高时结果很少，故设置支持度为22（约相当于整体数据的20%）。共包含中药9味，即红花、赤芍、柴胡、枳壳、川牛膝、莪术、白花蛇舌草、半枝莲、生地黄。这9味中药组成胡晓梅常用的用药模式，包括角药和对药（表5，6）。

2.6.2 规则分析

支持度是指所选组合在整体数据样本中出现的次数。在本研究中，由于置信度、支持度设置过高时结果很少，因此设定支持度为22（相当于整体数据的20%），置信度为0.95，共有20条数据，9味中药。这9味药物组合可以看作是治疗MPNs最常用、最核心的药物组合（表7）。

2.6.3 网络展示

网络展示功能将支持度≥40%所体现的用药模式中包含的中药药物之间的关联性进行网络化展示（图1）。

2.7 基于无监督的熵层次聚类新处方分析

根据筛选出的方剂数量、综合经验判断和不同参数提出数据的预读，选择相关度为8，惩罚度为2，进行聚类分析。通过无监督的熵层次聚类算法提取相关组合，进一步聚类得到治疗MPNs的新处方8个（表8，图2）。

3 讨论

中医虽无MPNs病名，但其临床表现古籍中均有论述。如《灵枢·海论》云:“气有余者，气满胸中，脘息面赤……血有余则长想其身大，恍然不知其所病。”、《温疫论补注·蓄血》中记载“邪热久羁，无由以泄，血为热搏，留于经络，败为紫血”、《灵枢经脉》谓“血不流则髦色不泽，故其黑如漆柴者”，这与真性红细胞增多症患者出现皮肤黏膜红紫表现相似。《金匮要略》所言:“内有干血，肌肤甲错，两目黯黑。”这与MPNs患者出现微循环障碍及高粘血症时的表现相似等。以及《灵枢·邪气脏腑病形》载:“肝脉急甚者为恶言，微急为肥气，在胁下若覆杯。”、《诸病源候论》云:“瘀久不消，则变成积聚癥瘕也”、《素问·举痛论》中记载:“血泣不得注于大经，血气稽留不得行，故宿昔而成积矣”均与MPNs患者所出现的巨脾、肝大相似。可见，本病可归于中医学“血实”、“瘀血”、“癥瘕”等范畴。经过大量的探讨与研究，中医血液病专家建议本病命名为“血积”[7]。

表5 50首处方中对药用药模式（支持度20%）

表6 50首处方中的角药用药模式（支持度20%）

图1 药物之间的关联性网络化展示

表7 50首方剂中药物的关联性分析（置信度95%）

表8 治疗MPNs的新方组合

本文基于中医传承辅助平台（V2.5），对胡晓梅门诊50例MPNs患者症状、用药的四气、五味、归经进行分析可以看出，居于前6位的症状为头痛、头晕、乏力、气急易怒、腹胀、眠差。四气主要以寒、温、平为主。五味以苦、甘、辛为主。归经主要归肝、脾、肾。从症状而言，头痛、头晕、气急易怒、睡眠欠佳主要责之于肝，乏力、腹胀主要归于脾肾。结合用药归经，肝、脾、肾为其病位所在。从四气而言，虽寒药居多，但温药亦多见，体现在病性上多反映了病之标多为热性，而病之本多以虚为主，故以温药补之。从五味而言，以苦、甘、辛为主，苦者，能泻、能坚。泻者，泻上、中、下三焦之热邪，坚者，体现在本类处方中主要为养肾阴清肝火。甘者，能补、能和、能缓。补者以补脾肾之虚，和者，和中焦，缓者，缓解毒化瘀药性之峻烈。辛者，行气而活血也。三者相合泻火解毒而缓中，行气活血而散邪，祛邪解毒而不伤正。无论从患者症状或药物四气、五味、归经均可看出本病本虚标实之性，即脾肾亏虚为本，毒瘀阻滞为标。

从使用药物频率上看，居于前15位的药物为柴胡、赤芍、生地黄、红花、川牛膝、莪术、当归、川芎、半枝莲、枳壳、炙甘草、桃仁、龙胆、龙葵。可以看出，这些药物主要是由血府逐瘀汤或龙胆泻肝汤化裁而成。胡晓梅认为本病病位在肝、脾、肾，病性属本虚标实。脾肾亏虚为本，毒瘀阻滞为标，立益气活血解毒之大法。然本病标实多于本虚，故潜方用药多选血府逐瘀、龙胆泻肝之类以泻肝火、化瘀血，冀破毒瘀互结之势，稍加益气健脾之药扶正祛邪兼顾。在临床上，若患者血瘀较重，多用土鳖虫、全蝎以活血破血。若有基因突变，多用半枝莲、白花蛇舌草等解毒之品。若正虚明显，多在活血解毒基础上加党参、炒白术、炙甘草等益气扶正之品。该病在演变过程中内邪滋生与正气亏损伴随疾病始终，多表现为正气不足而难以解毒化瘀，同时毒附于瘀而难以清解，瘀附于毒而难以疏通，从而形成毒瘀交阻、耗伤正气之势。扶正贯穿始终，祛邪重在解毒，化瘀有助于解毒[9,10]。扶正、祛瘀、解毒三者相合，多获良效。

图2 治疗MPNs新方组合的网络展示

从用药模式可以看出，胡晓梅用药主要包含对药与角药两种。对药指成对使用的药物，针对某一证型或症状所应用。角药[8]介于中药与方剂之间，在一定层面，更能反映医家用药思路。在50首方中，胡晓梅常用的是红花-柴胡、红花-枳壳、红花-莪术及红花-赤芍-柴胡，尤以红花-柴胡为主。红花入血分，活血化瘀以通络，柴胡入气分，行气疏肝而止痛，两药相合，一气一血，体现着治肝必以“补肝体，疏肝用”为总则。肝能调达，方可发挥化瘀血、解热毒之功。

基于无监督的熵层次聚类形成的8首新方亦体现益气解毒化瘀之治疗大法，同时结合不同患者的临床特点，辨证加减。8首新方中多以活血解毒药为主，如桃仁、红花、当归、龙葵、半枝莲等，亦有薏苡仁、炙黄芪、炙甘草、党参、炒白术、茯苓等益气扶正，其疗效有待进一步临床实践。

从以上结果可以看出，通过中医传承辅助系统能够较准确地挖掘出胡晓梅治疗MPNs的临床用药规律，为治疗MPNs用药进行了有益的探索，也为临床或基础研究提供了依据。