利伐沙班治疗下肢深静脉血栓的疗效观察

余宇潇 赵开飞

【摘要】 目的 探讨利伐沙班治疗下肢深静脉血栓的临床疗效及安全性。方法 79例下肢静深脉血栓患者， 根据治疗方法的不同分为利伐沙班組（42例）与华法林组（37例）。观察比较两组患者住院时间、患肢肿痛消退时间、D二聚体下降幅度、血栓变化以及不良反应发生情况。结果 利伐沙班组患者D二聚体下降幅度（60.1±24.3）%略低于华法林组的（67.3±21.5）%， 差异无统计学意义（P>0.05）。利伐沙班组患者住院时间（11.5±5.3）d短于华法林组的（14.4±6.1）d， 但差异有统计学意义（P<0.05）。利伐沙班组患肢肿痛消退时间（9.1±4.0）d略短于华法林组的（10.3±4.2）d， 但差异无统计学意义（P>0.05）。利伐沙班组静脉通畅率71.4%略高于华法林组的64.9%， 但差异无统计学意义（P>0.05）。利伐沙班组出血发生率7.1%显著低于华法林组的24.3%， 差异有统计学意义（χ2=4.508， P<0.05）。结论 利伐沙班治疗下肢深静脉血栓安全有效， 可缩短患者住院时间、降低出血发生风险。

【关键词】 利伐沙班;下肢深静脉血栓;华法林;抗凝治疗

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.02.002

【Abstract】 Objective   To discuss the clinical efficacy and safety of rivaroxaban on the treatment of deep venous thrombosis of lower extremity. Methods   A total of 79 patients with deep venous thrombosis of lower extremity were divided by different treatment methods into rivaroxaban group （42 cases） and warfarin group （37 cases）. Observation were made on hospitalization time， extremity swelling and pain subsidence time， D-dimer decline range， thrombosis changes and occurrence of adverse reactions between the two groups. Results   Rivaroxaban group had lower D-dimer decline range as （60.1±24.3）% than （67.3±21.5）% in warfarin group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. Rivaroxaban group had shorter hospitalization time as （11.5±5.3） d than （14.4±6.1） d in warfarin group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Rivaroxaban group had a little shorter swelling regression time of affected limb as （9.1±4.0） d than （10.3±4.2） d in warfarin group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. Rivaroxaban group had a little higher venous patency rate as 71.4% than 64.9% in warfarin group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. Rivaroxaban group had significantly lower incidence of bleeding as 7.1% than 24.3% in warfarin group， and the difference was statistically significant （χ2=4.508， P<0.05）. Conclusion   Rivaroxaban is safe and effective in the treatment of deep venous thrombosis of lower extremities， and can shorten hospitalization time and reduce the risk of bleeding.

【Key words】 Rivaroxaban; Deep venous thrombosis of lower extremity; Warfarin; Anticoagulant therapy

下肢深静脉血栓是血液在深静脉内不正常凝结导致的静脉回流障碍性疾病， 栓子脱落可引起肺动脉栓塞（PE）。有研究报道下肢深静脉血栓的发病率>0.4%[1]， 随着人口老龄化， 下肢深静脉血栓的患者逐年增多。抗凝治疗是下肢深静脉血栓治疗的重要手段， 有效的抗凝治疗能够抑制血栓的蔓延， 防止新的血栓形成及下肢深静脉血栓的复发， 同时也可以促进静脉侧支循环形成， 缓解因血栓残留所致的静脉高压和血栓后综合征的症状。国内外学者在利伐沙班治疗膝、髋关节置换术后深静脉血栓形成及房颤患者血栓形成的预防和治疗方面取得了良好的疗效[2-4]。2017年中华医学会外科学分会血管外科学组《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第三版）》[5]和2016年美国胸科医师协会《ACCP10指南》[6]均推荐利伐沙班等新型抗凝药物用于早期非肿瘤的下肢深静脉血栓治疗。本文选取本院收治的79例下肢深静脉血栓患者， 采用利伐沙班和华法林抗凝治疗， 现报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选择2017年7月～2018年1月本院介入科收治的急性下肢深静脉血栓患者79例， 所有患者均知情同意并签署知情同意书。根据治疗方法的不同， 将79例患者分为利伐沙班组（42例）与华法林组（37例）。两组患者一般资料比较， 差异无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 抗凝治疗 患者行下肢静脉造影明确诊断下肢深静脉血栓， 排除抗凝禁忌后， 选择不同抗凝药物进行抗凝治疗。利伐沙班组， 利伐沙班10 mg/d， 口服， 治疗期间不监测凝血功能;华法林组， 予以低分子肝素钙5000 U 皮下注射， 2次/d， 同时口服华法林（起始剂量2.5 mg/d）并监测凝血功能， 调整华法林剂量使国际化标准比值（INR）达1.5～2.5后停用低分子肝素钙， 每3天监测一次凝血功能， 使INR值维持在1.5～2.5。

1. 3 观察指标 随访3个月， 观察比较两组患者住院时间、患肢肿痛消退时间、D二聚体下降幅度、血栓变化以及不良反应发生情况。①D二聚体下降幅度：抗凝治疗1周后， 对D二聚体下降幅度进行观察， 口服华法林抗凝者定期监测凝血功能、血常规。②血栓变化：患肢静脉血栓治疗情况通过彩超或静脉造影观察。③不良反应发生情况：包括消化道出血、脑出血、牙龈出血、痔疮大出血、肉眼血尿等出血情况及死亡、症状性肺栓塞。

1. 4 统计学方法 采用SPSS24.0统计学软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验;计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2. 1 两组患者住院时间、肿痛消退时间、D二聚体下降情况及血管通畅情况比较 利伐沙班组患者D二聚体下降幅度（60.1±24.3）%略低于华法林组的（67.3±21.5）%， 但差异无统计学意义（P>0.05）。利伐沙班组患者住院时间（11.5±5.3）d短于华法林组的（14.4±6.1）d， 差异有统计学意义（P<0.05）。利伐沙班组患肢肿痛消退时间（9.1±4.0）d略短于华法林组的（10.3±4.2）d， 但差异无统计学意义（P>0.05）。利伐沙班组静脉通畅率71.4%略高于华法林组的64.9%， 但差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2. 2 两组患者不良反应发生情况比较 治疗随访期间， 两组患者均未发生死亡及症状性肺栓塞;华法林组有2例患者出现下肢静脉血栓蔓延增多， 利伐沙班组未出现再发下肢静脉血栓。利伐沙班组发生出血3例， 其中牙龈出血2例， 消化道出血1例， 发生率为7.1%;华法林组发生出血9例， 其中消化道出血3例， 脑出血2例， 牙龈出血2例， 痔疮大出血1例， 肉眼血尿1例， 发生率为24.3%。利伐沙班组出血发生率显著低于华法林组， 差异有统计学意义（χ2=4.508， P<0.05）。

3 讨论

下肢深静脉血栓是临床常见疾病， 住院患者发病率远高于社区人群[7]， 多见于肿瘤、手术或严重创伤后、长期卧床、肢体制动及妊娠患者。PE是下肢深静脉血栓最为严重的并发症， 未经治疗的PE患者死亡率>30%， 充分有效的抗凝治疗可以有效降低致命性PE事件的发生。目前， 临床常用的治疗方案为低分子肝素联合华法林， 但低分子肝素不能经胃肠道给药， 而华法林治疗窗窄， 起效慢， 易出现抗凝过度或抗凝不足， 导致血栓蔓延或出血事件， 与多种药物和食物之间存在相互作用， 出血风险相对较高， 需反复监测凝血功能， 患者依从性差， 部分患者抗凝治疗过程中INR值不达标。而利伐沙班药效及药代动力学稳定， 生物利用度高（10 mg， 80%;90%、20 mg， 39%～76%）， 起效迅速， 服用简便， 除唑类抗真菌药物及人类免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制剂外， 与临床常用药物几乎不发生相互作用， 不易受种族、性别及食物影响， 治疗期间不需监测凝血功能， 患者依從性较高[8]。

利伐沙班是我国目前唯一批准用于治疗和预防下肢深静脉血栓的直接Ⅹa因子抑制剂[9]， Ⅹa因子是内源性和外源性凝血途径的汇合点， 位于凝血瀑布的关键部位， Ⅹa因子与Ⅴa因子组成凝血活酶， 将凝血酶原转变为凝血酶[10]。利伐沙班对Ⅹa因子的作用具有高度选择性和竞争性， 可抑制游离、结合的Ⅹa因子和促凝血酶原活性而不需要辅助因子， 从而阻断凝血级联反应。相较于灭活凝血酶， 抑制Ⅹa因子具有更强的抗纤维蛋白原生成能力， 可以更有效的抑制血栓形成及蔓延。故利伐沙班既不会影响凝血酶的活性， 也不会影响生理性止血的初级作用， 是较为理想的抗凝药物。利伐沙班通过肝肾双通道代谢， 肝肾功能不全会影响利伐沙班在患者体内的药物动力学及药效学特征， 对于重度肾功能不全及有凝血功能障碍的肝功能不全患者应禁用。

出血事件是抗凝治疗过程中关注的重点， 对于老年患者利伐沙班半衰期由正常人的5～9 h延长至11～13 h[11-13]， 高龄是出血事件的主要危险因素之一。本研究结果显示， 利伐沙班组患者平均年龄（59.9±15.9）岁要高于华法林组的（56.4±16.7）岁， 但出血率7.1%要远低于华法林组24.3%， 差异有统计学意义（P<0.05）。说明本研究剂量的利伐沙班治疗高龄下肢深静脉血栓患者是安全的。利伐沙班组患者抗凝期间不需要调节INR值， 减少患者频繁抽血， 且住院时间（11.5±5.3）d短于华法林组的（14.4±6.1）d， 差异有统计学意义（P<0.05）;两组患肢肿痛消退时间、治疗1周后D二聚体下降幅度、静脉血管通畅率比较差异无统计学意义（P>0.05）。

综上所述， 利伐沙班10 mg/d治疗下肢深静脉血栓与华法林疗效一致， 可有效缩短患者住院时间且降低出血发生的风险。由于利伐沙班费用相对较高， 目前仍未纳入医保目录， 临床应用范围受限， 本研究入组患者病例较少， 随访时间短， 结果可能出现偏移， 尚需多中心、大样本、随机、对照临床研究。

参考文献

[1] Liu R， Chen X， Du Y， et al. Serum MicroRNA Expression Profile as a Biomarker in the Diagnosis and Prognosis of Pancreatic Cancer. Clinical Chemistry， 2012， 58（3）：610-618.

[2] Li X， Deitelzweig S， Keshishian A， et al. Effectiveness and safety of apixaban versus warfarin in non-valvular atrial fibrillation patients in "real-world" clinical practice. A propensity-matched analysis of 76， 940 patients. Thrombosis Haemostasis， 2017， 117（6）：1072-1082.

[3] Amin A， Keshishian A， Trocio J， et al. Risk of stroke/systemic embolism， major bleeding and associated costs in non-valvular atrial fibrillation patients who initiated apixaban， dabigatran or rivaroxaban compared with warfarin in the United States Medicare population. Current Medical Research & Opinion， 2017：1-10.

[4] Jun L I， Juehua J， Yun Z， et al. Comparison of rivaroxaban and enoxaparin on blood loss after total knee arthroplasty. Chinese Journal of Reparative Reconstructive Surgery， 2014， 28（1）：26.

[5] 中華医学会外科学分会血管外科学组. 深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第三版）. 中华血管外科杂志， 2017， 2（4）：201-207.

[6] Kearon C， Akl EA， Ornelas J， et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease： CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest， 2016， 149（2）：315-352.

[7] Righini M， Le Gal G， Bounameaux H. Venous thromboembolism diagnosis： unresolved issues. Thrombosis and Haemostasis， 2014， 113（6）：1184-1192.

[8] 徐昆， 丁宇， 司全金. 利伐沙班对高龄老年急性静脉血栓治疗的有效性和安全性研究. 中华老年多器官疾病杂志， 2016， 15（10）：729-733.

[9] Mantha S， Cabral K， Ansell J. New avenues for anticoagulation in atrial fibrillation. Clinical Pharmacology Therapeutics， 2013， 93（1）：68-77.

[10] Parry， Tom J， Huang， et al. Arterial antithrombotic activity of rivaroxaban， an orally active factor Xa inhibitor， in a rat electrolytic carotid artery injury model of thrombosis. Blood Coagulation & Fibrinolysis An International Journal in Haemostasis Thrombosis， 2011， 22（8）：720-726.

[11] Romualdi E， Ageno W. Investigational factor Xa inhibitors for thrombosis and acute coronary syndromes. Expert Opinion on Investigational Drugs， 2011， 20（4）：495-505.

[12] ?ihák R， Haman L， Táborsk? M. European Heart Rhythm Association practical guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Summary of the document prepared by the Czech Society of Cardiology. Cor Et Vasa， 2014， 56（1）：e42-e56.

[13] Romualdi E， Donadini MP， Ageno W. Oral rivaroxaban after symptomatic venous thromboembolism： the continued treatment study （EINSTEIN-extension study）. Expert Rev Cardiovasc Ther， 2011， 9（9）：841-844.

[收稿日期：2018-10-12]