哮喘-COPD 重叠与哮喘及COPD临床特征的对比分析

朱曼旎 吴桢珍 费凡 马元 吉宁飞 黄茂

南京医科大学第一附属医院呼吸与危重症医学科210029

哮喘和COPD 是临床上常见的与气流受限相关的慢性气道疾病。不可逆性气流受限为COPD的特征性表现,但少部分COPD 患者气流受限可逆。哮喘的特征性表现为可逆性气流受限,而部分哮喘患者气流受限可能进展为持续性。曾用哮喘-COPD 重叠综合征 (asthma-COPD overlap syndrome,ACOS)来描述这两种疾病共存的状态[1-2]。由于近年来发现哮喘-COPD 重叠(asthma-COPD overlap,ACO)是一个独立的疾病,GINA 2017 将 “ACOS”更名为 “ACO”[3]。目前研究显示哮喘、COPD 及ACO 基础治疗药物的选择策略有所不同,因此尽早在哮喘及COPD患者中筛选出ACO 患者十分重要。然而ACO 患者同时具有与哮喘和COPD 相似的表现,容易漏诊。对此,本研究通过对3组患者临床特征间的差异进行分析,并评估临床资料对初步筛选哮喘或COPD 人群中ACO 患者的价值,有助于对ACO的早期诊断,为针对性治疗提供方向。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2014年1月至2018年8月于南京医科大学第一附属呼吸与危重症医学科住院的140 例哮喘急性发作或COPD 急性加重患者,分为3 组：40 例 ACO 患 者 (ACO 组),50 例 哮喘患者 (哮喘组),50例COPD 患者 (COPD 组)。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准 所有哮喘患者,既往确诊或本次就诊符合2018年全球哮喘防治创议 (Global INitiative for Asthma,GINA)-哮喘诊断、治疗全球策略指南中的诊断标准[4]。所有COPD 患者,既往确诊或本次就诊符合2018年全球慢性阻塞性肺疾病倡议 (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,GOLD)-COPD 诊断、治疗与预防全球策略指南中的诊断标准[5]。所有ACO 患者诊断参照2018年GINA 指南,本次就诊或既往检查提示支气管舒张试验阳性[4]。

1.2.2 排除标准 (1)存在严重心脏、肝脏、肾脏疾病的患者; (2)存在特殊肺部合并症：如气胸、活动性肺结核、阻塞性肺炎、肺栓塞等;(3)因其他疾病正在使用全身性糖皮质激素治疗;(4)临床资料不完整者。

1.3 一般资料 根据患者病历资料,记录性别、年龄、病程、1年内急性加重/急性发作次数、吸烟史、过敏史及合并症。

1.4 实验室及影像学检查 分析患者外周血嗜酸粒细胞 (eosnophils,EOS)计数、中性粒细胞百分比 (neutrophils%,NE%)、C-反应蛋白 (C-reactionprotein,CRP)及血清总IgE 结果。分析患者胸部CT 结果 (是否存在肺气肿、支气管扩张症或肺部感染表现)。

1.5 肺功能检测 分析患者肺通气功能第1秒用力呼气容积 (forced exhalation volume in the first second,FEV1)与FVC比值 (FEV1/FVC)、第1秒用力呼气容积占预计值百分比 (forced exhalation volume in the first second per predicted,FEV1%pred)、最大呼气流量占预计值百分比 (peak expiratory flow per predicted,PEF%pred)、肺一氧化碳弥散量占预计值百分比(diffusing capacity of the lung for carbon monoxide per predicted,DLCO%pred)及肺容量残气容积占肺总量百分比 (resistor variable/total lung capacityper predicted,RV/TLC%)的结果。

1.6 住院情况 分析患者住院时间、日均住院费用、住院期间是否发生呼吸衰竭或因严重低氧血症实施抢救、糖皮质激素 (静脉、口服、雾化、吸入)及抗生素使用情况。

1.7 统计学分析 所有数据采用SPSS 22.0软件进行分析。对服从正态分布的计量资料以±s表示,组间比较采用t检验或方差分析 (ANOVA),对方差不齐的计量资料采用非参数检验 (Kruskal-Wallis检验,K-W 检验);对不服从正态分布的计量资料以中位数和四分位数间距M(QR)表示,采用K-W 检验进行分析。对计数资料以例数和百分比表示,采用χ2检验或似然比检验进行分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 ACO、哮喘、COPD 患者一般资料比较ACO 组年龄显著高于哮喘组 (P＜0.01),较COPD组低 (P＜0.01)。ACO 组吸烟患者比例显著高于哮喘组(P＜0.01),而低于COPD组(P＜0.01)。ACO 组和哮喘组有过敏史的患者比例相似,与COPD 组相比差异均有统计学意义(P＜0.01)。三组患者病程、一年内急性加重/急性发作次数、合并症之间的差异无统计学意义(表1)。

2.2 ACO、哮喘、COPD 患者实验室检查结果比较 ACO 组17.5%的患者外周血EOS 计数≥300/μl,显著高于COPD 组 (P=0.01),与哮喘组差异无统计学意义;ACO 组47.5% 的患者NE%升高,显著高于哮喘组 (P＜0.01),与COPD 组差异无统计学意义。ACO 组CRP升高者比例介于哮喘及COPD 组之间,但与两组差异均无统计学意义。血清总Ig E升高者在哮喘组比例最高,其次为ACO 组,三组间差异有统计学意义(P＜0.01)(表2)。

2.3 ACO、哮喘、COPD 患者影像学表现比较ACO 组42.5%患者胸部CT 有肺气肿表现,显著多于哮喘组 (P＜0.01),与COPD 组相比差异无统计学意义。支气管扩张在ACO 组患者中比例最高 (P=0.02)。COPD 组肺部感染比例较哮喘组高 (P=0.04),而与ACO 组差异无统计学意义(表3)。

表2 ACO、哮喘、COPD 患者实验室检查结果比较 (例)

表3 ACO、哮喘、COPD 患者影像学表现比较 (例)

2.4 ACO、哮喘、COPD 患者肺功能比较 在肺通气功能方面,与COPD组相比,ACO组PEF%pred稍高 (P＜0.05),但FEV1/FVC、FEV1%pred的差异无统计学意义。在肺弥散功能方面,ACO组DLCO%pred显著高于COPD 组 (P＜0.01),而低于哮喘组 (P=0.03)。在肺容量功能方面,COPD 组 RV/TLC 最高,其次为 ACO 组,三组间差异有统计学意义 (P＜0.01)(表4)。

2.5 ACO、哮喘、COPD 患者住院情况比较 三组患者住院时间及住院期间发生呼吸衰竭或因严重低氧血症而实施抢救的患者比例差异均无统计学意义。COPD 组患者日均住院费用最高,其次为ACO 组,三组间差异有统计学意义 (P＜0.01)。在激素使用方面,ACO 组及哮喘组患者口服激素时间均较COPD 组长 (P＜0.05),使用吸入性糖皮质激素 (inhaled corticosteroid,ICS)的患者比例较COPD 组高 (P＜0.01),两组差异无统计学意义。三组间静脉使用激素及雾化激素时间差异无统计学意义。在抗生素使用方面,哮喘组时间最短(P=0.03),ACO 组和COPD 组组间差异无统计学意义 (表5)。

2.6 鉴别ACO、哮喘、COPD 患者 通过临床资料对年龄、吸烟史、NE%、胸部CT 表现 (肺气肿/支气管扩张症)多因素联合鉴别哮喘与ACO患者的价值进行ROC曲线分析：ROC曲线下面积为0.898 (95%CI：0.834～0.961,P＜0.01),敏感性为90%,特异度为76% (图1)。结果表明,年龄越大、有吸烟史、NE%升高、胸部CT有肺气肿或支气管扩张表现的哮喘患者更有可能合并持续性气流受限。对性别、吸烟史、过敏史、EOS计数、血清总Ig E 多因素联合鉴别COPD 与ACO 患者的价值进行ROC 曲线分析：ROC 曲线下面积为0.787 (95%CI：0.692～0.883,P＜0.01),敏感度为70%,特异度为76% (图2)。

表4 ACO、哮喘、COPD 患者肺功能比较

表5 ACO、哮喘、COPD 患者住院情况比较

图1 应用临床资料从哮喘患者中筛选ACO 患者的ROC曲线

图2 应用临床资料从COPD 患者中筛选ACO 患者的ROC曲线

3 讨论

流行病学调查显示,在不同年龄组人群中ACO 的患病率分别为20～44岁,1.6%;45～64岁,2.1%;65～84岁,4.5%,提示ACO 的发生与年龄高度相关[6]。在本研究中,哮喘组患者平均年龄最低,其次为ACO 组患者,且超过50%的ACO 患者＞60岁。与 COPD 组相比,ACO 组女性比例更高,van Boven等[7]的研究也得到了类似结果。有研究发现ACO 患者吸烟率低于COPD 患者而高于哮喘患者[8],与本研究结果相似,考虑原因可能为部分ACO 患者是由不吸烟的女性哮喘患者发展而来。但也有研究发现,吸烟与ACO 的相关性仅在吸烟＞20包年的患者中有明显表现,且ACO 与COPD 患者吸烟率无明显差异[9]。

本研究结果显示,ACO 组外周血EOS水平较COPD 组高,而NE 水平较哮喘组高,提示ACO的气道炎症可能由两种细胞共同参与。近来有研究表明,部分吸烟的哮喘患者气道NE水平升高,导致哮喘常见的嗜酸粒细胞性炎症向COPD 常见的中性粒细胞性炎症转变。既往对COPD 的研究主要关注Th1型炎症,然而目前发现部分患者的气道炎症主要为Th2型,并伴有血EOS计数升高、气道高反应性,且对ICS 有良好反应[10]。但是,目前尚不明确血EOS或NE 升高是否只是两种疾病的特殊表型亦或可作为ACO 的一个独立特征。因此,对ACO 的诊断需要结合其他临床特征进行综合分析。

此外,我们还探讨了全身性炎症反应在ACO中的表现。CRP升高的ACO 患者比例高于哮喘组而低于COPD 组,提示ACO 患者全身性炎症水平也可能介于两者之间。然而Fu等[11]的研究显示,ACO 患者具有类似COPD 的炎症介质水平。对于该结果的不一致,有待进一步探讨。

肺功能检查可反映肺功能障碍程度及类型。通过分析三组间排除了年龄、体质量等影响的FEV1%pred、PEF%pred、DLCO%pred结果,提示ACO、哮喘、COPD 本身对肺组织的破坏及肺功能的影响存在差异。哮喘的病理生理改变主要为气道平滑肌功能障碍,造成可逆性气流受限,但对肺毛细血管的破坏相对较小。而COPD 患者的气道经过反复破坏及修复后受损严重,同时肺毛细血管数量减少,导致通气及弥散功能均明显下降。如前所述,ACO 患者同时具有两种疾病的特征,气流受限可逆,肺组织破坏较COPD 轻,而更多的烟草接触使ACO 小气道阻塞及气道重塑较哮喘显著[12],因此其肺功能障碍程度可能介于两者之间。

本研究中血EOS 升高的ACO 与哮喘组在口服激素和ICS 的使用情况上相似。而 ACO 与COPD 组肺部感染患者比例及抗生素的使用情况相似。指南提出,支气管扩张剂应作为COPD 患者的基础治疗药物,ICS应作为哮喘患者的基础治疗药物,而ACO 患者应联合使用ICS和支气管扩张剂[4-5]。病毒或细菌感染是COPD 急性加重的重要诱因,如有感染相关依据,需加用抗生素治疗。但抗生素在急性加重的ACO 患者中的使用尚缺乏研究,需进一步探讨。

此前大多数有关慢性气道疾病的研究,ACO患者大多被排除在外,尽管近来有部分关于ACO、哮喘和COPD 间差异性的研究,但多针对其中某一方面。本研究分析不仅对ACO 的临床特征进行了描述,还将其与哮喘、COPD 的差异进行了多方面分析。同时发现对部分临床资料的综合分析有助于自哮喘或COPD 患者中初步筛选ACO 患者。然而,本研究作为回顾性分析仍具有一定限制性,还需要大样本的前瞻性研究进一步评估三组患者临床表现、生物学标志物、肺功能动态变化、疾病预后间的区别。

综上所述,尽管ACO 与哮喘及COPD 高度相关,但在临床特征及治疗策略上ACO 仍具有一定独特性。通过临床资料的分析,对于在哮喘或COPD 患者中初步筛选ACO 患者有一定可行性。结合肺功能检查,将有助于ACO 患者的早期诊断,以制订针对性治疗方案,改善患者预后。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突