HPV疫苗的现状及问题

李超　李建霞　罗雪梅　杨小红

摘要 HPV疫苗是用来预防和治疗宫颈癌的疫苗，目前在世界范围内取得了一定的研究成果。文章将对HPV疫苗的现状以及存在的问题进行简要探讨。

关键词 HPV疫苗;现状;问题

宫颈癌是女性生殖道最常见的恶性肿瘤类型。当前全球宫颈癌患者数量巨大，近年来呈年轻化趋势[1]，是女性第2大高发肿瘤[2]。一直以来预防宫颈癌的工作重点在于进行定期筛查和及早治疗宫颈病变，以期控制宫颈癌的发生发展。但是宫颈癌的发病和众多复杂因素有关，是基因、免疫、环境、社会行为等综合因素影响的结果，因此定期筛查和早期治疗并不能完全预防和控制宫颈癌。1992年关于宫颈癌的研究取得了突破性的进展，WHO宣布高危型人乳头瘤病毒（HPV）感染是造成宫颈癌发生的重要原因，因此明确了宫颈癌和HPV之间的关系，所以学者纷纷将研发HPV疫苗作为宫颈癌有效的预防措施。

HPV与宫颈癌

HPV是导致宫颈癌发生的无包膜双链DNA病毒，主要侵蚀黏膜及上皮组织[3]。目前已知鳞一柱交界部位是宫颈癌的好发部位，由于柱状上皮薄弱，不够成熟，或宫颈表面有微小损伤，游离的HPV病毒颗粒进入上皮基底层并与微小伤口处的基底层细胞结合，启动病毒复制，导致宫颈病变的发生。当前已经探明的HPV病毒亚型达到了100多种，而其中能够引起人类生殖道感染的大约有40多种亚型。临床上根据引起宫颈癌发生的危险性的不同，将HPV进行了分型，分低危型（HPV 6、11、42、43、44等）和高危型（HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56等）。低危型HPV感染主要导致尖锐湿疣、扁平疣等良性病变，高危型HPV感染可导致包括宫颈癌在内的生殖道恶性肿瘤的发生。

HPV疫苗

目前研制的HPV疫苗根据产生的作用分为预防性疫苗和治疗性疫苗两种类型[4]。通常来说预防性HPV疫苗能够诱导机体产生免疫应答，在反应过程中产生中和性的抗体，当HPV感染人体之前就能够和病毒抗原相结合，从而有效预防HPV感染[5]。治疗性疫苗的作用是引起特异性免疫反应，通过不同途径将抗原传递给免疫系统，激发机体的免疫反应，从而清除HPV病毒。同时，机体接种治疗性疫苗后会促进免疫细胞增殖，诱导患者特异性的CD4+T细胞和CD8+T细胞免疫反应，发挥免疫增强作用。2006年6月美国成功上市了世界上第—批肿瘤疫苗，即Cardasil，这是一种宫颈癌的预防性疫苗[6]。2006年以后，越来越多的国家开始取得HPV疫苗的研究成果，目前国内外共上市了3种预防性HPV疫苗，分别是默沙东的Cardasil 4f针对HPV-6/11/16/181、 Cardasil 9f针对HPV-6/11/16/18/31/33/45/52/58.该疫苗2018年4月底在中国内地有条件批准上市，正式上市日期还待定）、Cervarix 2（针对HPV-16/181。我国也有很多公司正在从事新型HPV疫苗的研究，但是目前尚未应用于临床。

预防性疫苗：预防性HPV疫苗的种类较少，它属于亚单位疫苗，能降低宫颈癌发生的风险[7]。目前临床上出现的预防性HPV疫苗的组成是病毒衣壳蛋白L1与L2，进入细胞后可以通过自我组装形成病毒样颗粒（VLP）。VLP通过与不同佐剂结合，表达和病毒一致的抗原，激活CD4+T细胞介导的体液免疫应答，从而促进体内产生大量的中邗抗体，可以保护细胞免受HPV病毒的感染。所以预防性疫苗非常安全，它并不含有病毒DNA，只含有病毒抗原，所以在具备免疫原性的同时，不会引起病毒感染的风险。经研究发现，预防性疫苗的耐受性非常好，不会引起机体的严重不良反应，而且抗体效价高于自然感染者50倍以上。迄今为止，预防性HPV疫苗已经上市12年，全球超过160个国家和地区使用了HPV疫苗。发达同家例如美同、英同等将HPV疫苗视为国家免疫计划的重要组成部分。2007年澳大利亚开始向12 -26岁的女性提供免費HPV疫苗接种服务。当前关于预防性HPV疫苗的使用效果研究还在初始阶段，远期预防效果仍无法确定。但是各同对于HPV疫苗安全性及有效性的监测从未间断，目前其共同观点是HPV疫苗是安全并且有效的，接种HPV疫苗的获益大于风险。当前预防性疫苗的发展方向是降低疫苗成本，同时增加疫苗覆盖的HPV感染类型。但是预防性疫苗接种并不能否认宫颈癌筛查的作用，因为当前最为有效的预防性措施仍然是宫颈癌筛查。另外，当前预防性HPV疫苗的价格相对昂贵，所以在发展中国家的普及率较低，其使用受到了一定限制。

HPV治疗性疫苗：HPV治疗性疫苗主要的使用对象是已经发生了宫颈癌及癌前病变的患者，目的是阻止病变继续发生恶化，同时可以有效清除肿瘤细胞和感染细胞。治疗性疫苗不同于预防性疫苗，其旨在诱导细胞介导的免疫反应达到清除病毒的目的，而并非产生中和抗体。囚E6、E7蛋白持续高表达于被HPV感染的上皮细胞中，所以治疗性疫苗的靶抗原主要为E6和E7蛋白。治疗性HPV疫苗的类型多样，包括重组载体疫苗、核酸疫苗和蛋白或多肽疫苗等类型，每种疫苗都具有自身的优势和弱点。如多肽疫苗的免疫原性不强，在使用时一定要配合佐剂和严格HLA型，所以在临床使用中有所限制。而细菌或病毒性载体疫苗具有一定的致感染风险，尤其对免疫力低下的人群，不能确保其安全性，而且二次使用会对之前的免疫效果形成干扰。DNA疫苗具有较低的成本，同时具有较好的稳定性和安全性，且很容易进行改造和构建，这些都是DNA疫苗的优点，但是DNA能编码HPV E6、E7，有可能导致细胞转化，整合后会产生一定的危险性，并且免疫原性较差，所以影响了其使用范围。当前治疗性疫苗研究取得了显著的成果，正在临床试验阶段，但是真正普及到临床的子宫颈病变患者中可能还需要相当长的一段时间。另外，宫颈癌患者的免疫系统特点和状态各有不同，加之存在的很多安全问题，所以治疗性疫苗的使用面临更加严重的挑战。

HPV疫苗的问题与展望

就世界范围而言，HPV疫苗研究取得了可喜的成绩，可能成为人类通过注射疫苗全面预防和消除的恶性肿瘤[8]，但不可否认的是该疫苗仍然存在很多问题，需要克服才能够真正为宫颈癌的预防和治疗带来曙光。就目前的发展情况来看，HPV疫苗存在的问题可以概括为以下几点：①可引起感染的HPV類型众多，但是目前仍未研制出可以预防全部类型HPV感染的预防性疫苗;②治疗性疫苗的安全性仍然是当前面临的严重问题，疫苗带来，包括注射部位局部红肿、疼痛等[9]，以及对于疫苗效果持续时间的怀疑等[10]，还需要进行深入研究和长期监测;③目前关于HPV疫苗的适宜接种人群、年龄、剂量等都有待于进一步研究;④目前HPV疫苗的价格较为昂贵，贫穷地区人口仍然不能承担疫苗费用，所以急需研制廉价疫苗。

综上所述，预防性疫苗和治疗性疫苗的研究在不断深入，尽管存在一些问题，相信随着时间的推移将取得更大的、突破性的研究成果。期待更加安全、廉价、有效的HPV疫苗上市。

参考文献

[1]王建东.HPV疫苗研究进展[J].中国临床医生杂志，2016，44（11）：13-16.

[2]方亚.二价HPV疫苗接种策略的卫生经济学评估：基于动态模型[J].中华预防医学杂志，2017.51（9）：3036-3046.

[3]吴娇.HPV疫苗的应用评价[J]皮肤科学通报，2017（1）：102-107.

[4]苏青.西安市妇科门诊患者HPV和HPV疫苗的认知调查[J].中国生育健康杂志，2016，27（4）：311-314.

[5]万小春周小燕，平波，等.九价HPV疫苗所针对的高危型HPV亚型在官颈癌及其癌前病变中应用有效性的初步预测[J].中国癌症杂志，2017，27（7）：552-558.

[6]邵子杰，王辛未，谢华龙等2008-2016年非洲亚撒哈拉地区HPV疫苗免疫项目的策略与成效分析[J]现代预防医学，.2017，44（19）：20.

[7]吴玉坤.高危妇女人群宫颈癌病变认知程度及接种HPV疫苗预防效果调查研究[J].中国妇幼保健，2017，32（1）：145-148.

[8]李静.世界范围内9 - 26岁女性对HPV的认知现状及预防性HPV疫苗的应用现况[J]中国肿瘤，2017，26（3）：161-169.

[9]张婧.HPV疫苗研究进展及认知度、接受度现状[J]中国妇产科临床杂志，2017（1）： 84-86.

[10]江路.香港HPV疫苗接种现状以及对我国内地宫颈癌一级预防的借鉴作用[J].现代妇产科进展，2018（1）：64-67.