中国人群HLA-B*27基因亚型与强直性脊柱炎的相关性研究

刘持翔（通信作者），刘冬冬 ，黄常健

1 南方医科大学南方医院输血科 （广东广州 510515）；2 广东省中医院（广州中医药大学第二附属医院）输血科 （广东广州 510120）；3 广东省中医院（广州中医药大学第二附属医院）二沙岛分院检验科 （广东广州 510120）；4 佛冈县妇幼保健计划生育服务中心检验科 （广东清远 511600）

强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一种免疫介导的关节炎症，包括反应性关节炎，银屑病性关节炎和炎症肠病性关节炎，主要累及中轴骨并引起骨盆结构改变和功能障碍，组织病理学表现为肌腱炎、骨软骨炎及异常骨质增生，严重影响患者生命质量[1-3]。我国AS发病率约0.3%。AS发病可能与遗传、免疫、微生物和环境等多种因素有关[4-8]。AS的易感性主要归因于遗传因素，其中主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）Ⅰ类分子与AS关系最为密切[9]。根据双胞胎再现风险分析，AS遗传度为90%～97%[10-12]。英国科学家Brewerton等[13]1973年首次报道了人类白细胞抗原B27（human leucocyte antigen B27，HLAB27）与AS的相关性。尽管只有1%～5%的HLA-B*27基因携带者最终发展为AS，但90%～95%的AS患者HLA-B27为阳性，且AS患者HLA-B27表达水平高于HLA-B*27健康携带者[12,14-15]。由于AS发病隐匿，早期表现不典型，到出现影像学检查所见的炎症变化时，可能已经错过最佳治疗时机。故对AS进行早期诊断具有重大的意义。在全世界范围内，AS的分布因种族和地区而有所不同[16-17]。根据与AS发病的关系，HLA-B*27亚型可分为“致病”亚型、“保护”亚型和不确定亚型。因此，不同的HLA-B*27亚型意味着不同的临床决策和结局。然而，HLA-B*27亚型至今未被纳入AS的诊断标准。现对近年来我国AS与HLA-B*27基因亚型的相关性研究进展进行综述。

1 HLA-B*27基因多态性

HLA-B27抗原具有高度的遗传多态性，拥有至少105个亚型[18]，其中B*2705亚型被认为是其他亚型的“祖先”，各亚型之间的差别主要表现在第2和第3外显子的个别碱基序列[19]。目前利用序列特异性聚合酶链 反 应（polymerase chain reaction with sequence specific primers，PCR-SSP）技术能够对大多数HLA-B*27基因的常见亚型进行高分辨检测[20]。国内外检测数据初步表明，B*2704、B*2705、B*2702、B*2707、B*2708、B*2710、B*2714、B*2715和B*2719亚型等与AS 正相关，为“致病”亚型；B*2706和B*2709亚型与AS负相关，为“保护”亚型；B*2703亚型则存在一定的争议[5,21-22]。除HLA-B*27之外，B*14、B*38、B*39、B*40、B*52、B*1302、B*4001、B*4002、B*4701、B*5101等为“风险性等位基因”，对AS也有很大贡献；而B*0702和B*5701等则为“保护性等位基因”[9,23]。HLA-B*2705亚型被认为是其他亚型的“祖先”，且该亚型进一步分为HLA-B*27052、HLA-B*27053和HLA-B*27054[19]。有趣的是，我国北方人群中极少数AS患者为B*2704/ B*2706杂合子[24]。

2 中国不同地区AS患者HLA-B*27基因亚型的关系

如表1所示，我国多个地区研究数据表明不同地区AS患者HLA-B*27基因亚型分布存在差异[7]。新疆地区维吾尔族AS患者HLA-B*2705亚型频率明显高于本地汉族人群，并高于除山东地区外的其他地区汉族AS患者人群；同时，新疆地区维吾尔族AS患者HLA-B*2704亚型频率明显低于本地区汉族和其他地区。表1数据表明，我国AS患者HLA-B*27基因亚型呈规律性分布：从地理空间上看，HLA-B*2704亚型由北向南呈递增趋势，而HLA-B*2705亚型则呈递减趋势。同时，可以看出中国不同地区AS患者HLA-B*27基因均以B*2704和 B*2705两种亚型为主。中国AS患者人群与阳性对照组（健康体检HLA-B*27基因携带者）HLA-B*27基因亚型分布差异无明显差异，亦提示HLA-B*27基因亚型并非AS的直接病因[25-26]。B*2704和 B*2705两种亚型与中国人群AS的关联程度比较，B*2704亚型较B*2705强[27-28]。我国台湾地区的研究也同时表明，AS与B*2704亚型的相关性也比其他亚型更强[29]。可见，B*2704亚型是与我国AS相关联的“优势亚型”。有关少数民族及其所在地区AS患者HLA-B*27基因亚型分布的报道较为少见。

表1 中国不同地区AS患者HLA-B*27基因常见亚型分布情况[例（%）]

3 小结与展望

在世界范围内，HLA-B*27基因携带率较高的地区，AS发病率也较高。HLA-B*27基因亚型在不同地区、民族和人种之间的分布差异可能与人口迁徙有关[34]。然而，西非地区HLA-B*27基因携带率与欧洲人群相当，但罕见AS，提示AS的发病可能与环境有关。通过对我国近年的研究进行总结，发现我国AS患者HLA-B*27亚型以B*2704和B*2705为主。以上提示我国不同地区的AS发病机制可能具有共同的遗传学基础，但地区间亚型构成比的显著差别提示风险变异（即亚型）具有一定的地域或民族特异性。这些变异性可能来自人群本身、自然选择的结果、遗传漂变、随机突变，也不能完全排除由于检测方法学的局限性导致的假象[37]。

根据1984年修订的“纽约标准”[38]，诊断AS主要依赖临床症状和影像学检查结果。成年AS患者临床表现和影像学检查结果相对典型，临床上不难诊断。对于部分有慢性背痛症状的青少年患者，尤其是缺乏足够的影像学证据时，临床上难以诊断。而1984年修订的纽约标准未将HLA-B*27基因纳入诊断指标。AS致残率较高，因此早期诊断和早期干预非常重要。研究表明HLA-B*2702、HLA-B*2705、HLA-B*1302、HLA-B*4001～02、HLA-B*4701和 HLA-B*5101等亚型增加AS发病风险，而HLA-B*0702和HLA-B*5701亚型降低AS发病风险[39]。故对HLA-B*27基因或其B27抗原的检测，能够为临床提供极为重要的信息。然而由于HLA-B*27基因多态性复杂，对临床上疑似AS的患者，仅采用流式细胞术检测HLA-B27抗原或进行HLA-B*27基因低分辨检测难以满足临床诊断的需要，甚至可能误导临床决策。对临床症状不典型的成年患者和可疑青少年AS患者进行HLA-B*27基因亚型检测，特别是针对B*2704、B*2705、B*2706、B*2709等亚型进行检测，显得尤其重要。进行HLA-B*27基因亚型检测并结合临床综合诊治AS，对不同地区、不同民族具有不同的临床指导意义。2009年国际评估强直性脊柱炎工作组（Asessment in Ankylosing Spondylitis International Society，ASAS）将HLA-B27阳性作为诊断标准之一，但未区分亚型[40-41]。分析原因可能为，各中心纳入病例数量有限，随机对照质量不高，缺乏多中心、大样本量、随机对照研究数据。我们认为通过全基因组关联（genome-wide association，GWA）分析方法，了解全国不同地区、不同民族AS患者HLA-B*27基因亚型组成或建立国家疾病基因数据库或能够为阐明HLA-B*27基因亚型在AS发病过程中的作用提供更多信息[42]。随着生物信息学和生物技术的进步， AS将作为一种疾病模型为探索其他遗传性疾病和自身免疫性疾病发病机制提供思路。