“O药”“K药”与2018年诺贝尔生理或医学奖

褚 涛

(江苏省南京师范大学附属中学新城初级中学 南京 210019)

1 “O药”“K药”是目前主流的免疫负调控相关的抗体治疗药物

电影《我不是药神》让大家认识了神药“格列卫”，其实现实生活中“药神”们代购的“神药”还有很多，其中就包括各种免疫治疗药物： 俗称的“O药”“K药”。

“O药”： 2018年6月15日，国家药品监督管理局批准欧狄沃(Opdivo)单抗注射液注册申请，用于非小细胞肺癌的治疗。此药从提交上市申请到获批上市仅用了短短的7个月。

“K药”： 2018年7月20日，另一种免疫治疗药物可瑞达(Keytruda)进口注册申请也被批准，该药物曾因治好美国前总统卡特的黑色素瘤而闻名。

至此，“O药”“K药”成为目前主流的免疫负调控相关的治疗药物。

2 2018年诺贝尔生理或医学奖授予免疫负调控机制的研究

2018年诺贝尔生理或医学奖得主为美国科学艾利森和日本科学家本庶佑，他们发现了抑制免疫负调节机制，研发了新的癌症治疗方法，从而开创了癌症的新的疗法。那么“O药”“K药”跟诺贝尔奖之间的关系到底是怎样呢?这得从癌症的治疗方法的三次革命说起。

3 肿瘤治疗方法经历了三次革命

3.1 第一次革命： 手术、化疗、放疗 手术就是切掉已经感染癌细胞的坏组织。化疗就是全身治疗： 用化学药物追杀全身的癌细胞,抑制癌细胞的扩散。放疗就是局部治疗： 用高能量射线集中攻击病灶区,杀死癌细胞,缩小肿瘤。三种方法已成为临床上主流的治疗方法。为延长癌症患者的生存时间和提高晚期生活质量作出了重要的贡献。但在大多数情况下，疗效并不理想[1]。

3.2 第二次革命： 靶向疗法 20世纪六七十年代，当人类发现癌症是“基因突变”导致之后，科学家开始探索专门通过特定的药物来抑制癌基因。这就是我们现在说的第二次革命： 靶向疗法。这些药物可以选择性地杀死肿瘤细胞，而不影响正常细胞。像我们日常听说的伊玛替尼、索拉非尼等都属于这种类型的药物。

靶向药物虽然治疗效果好，但由于不具有治疗“广谱性”，仍然具有很大的局限性。它只能针对某一类型的癌症，甚至只有某些特定的突变，所以很多患者可能没有选择正确的药物，疗效不理想。

3.3 第三次革命： 免疫疗法 免疫疗法的目标是免疫细胞，通过激活人体自身的免疫细胞来杀死癌细胞。癌症细胞在一开始发展时会被免疫系统识别并清除。但是某一天，一些癌症细胞突变了，它能很好地伪装自己，告诉免疫系统不要杀伤它们，慢慢在人体内形成了癌症，这就是免疫逃逸[2,3]。

T细胞是主要参与杀伤作用的免疫细胞，人体免疫系统在赋予其杀伤功能的同时，也准备了一套以CTA-4、 PD-1/PD-L1等检查点为核心的“刹车”负调控系统，以防止T细胞误伤正常细胞。以PD-1/PD-L1蛋白为例，平时的功能是抑制作用、防止免疫细胞误伤正常细胞。正常非肿瘤细胞表面表达PD-L1，免疫细胞表面表达PD-1，一旦它们结合，免疫细胞就知道对方是好细胞(图1)。然而，癌细胞通过表达大量的PD-L1蛋白，它们与PD-1结合，抑制免疫细胞攻击自己。

图1 免疫负调控示意图

那怎么才能让免疫细胞继续追杀狡猾的癌细胞呢?能否通过把PD-1/PD-L1阻断来达到效果呢?这就是科学家艾利森、本庶佑的诺贝尔奖的工作。他们发现了CTLA-4、 PD-1和PD-L1的免疫负调控作用。在此基础上利用免疫原性的单克隆抗体，阻断PD-1/PD-L1两者之间的作用，让免疫细胞对癌细胞继续展开攻击。这种PD-1类免疫负调控疗法，最大好处就是属于广谱抗癌药，对多种癌症都能起到良好效果。例如，“O药”对治疗头颈癌、膀胱癌、结直肠癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、霍奇金淋巴瘤和肝癌都有较好效果。这也是艾利森、本庶佑获得诺奖的主要原因所在。

4 肿瘤免疫负调节疗法的研究历程

4.1 艾利森： CTLA-4的研究历程 艾利森发现，在小鼠中敲除CTLA-4基因，新生小鼠在出生几周后，就因T细胞在多个器官广泛活化而产生的“免疫风暴”而死亡，说明其有免疫抑制作用[4]。于是艾利森设计出抗CTLA-4分子的抗体，将其注射入患有肿瘤的小鼠体内，能与CTLA-4分子结合“关闭”CTLA-4的免疫抑制功能。结果小鼠体内的免疫细胞开始攻击肿瘤。

2000年，生物技术Medarex公司按照艾利森的方法,筛选出了CTLA-4单克隆抗体Ipilimumab，也被称为“K药”。“K药”最终被开发并于2011年由美国食品和药物管理局(FDA)批准，这是第一个批准的肿瘤免疫抑制疗法药物。

4.2 本庶佑： PD1/PD-L1研究历程 1992年，本庶佑的研究团队第一次在T细胞上发现了PD-1分子。进一步研究发现，缺乏PD-1会造成小鼠体内的免疫反应过强，攻击自身细胞。事实上PD-1就相当于免疫系统的刹车系统[5]。随后，本庶佑博士又与药厂合作在美国及日本进行针对PD1的新药研发。2014年PD1阻断药物Opdivo在日本首先获得批准。这一新药作为具有划时代意义的“癌症免疫抑制疗法”备受世界瞩目。该进展同时也被Science评选为2013年的“年度突破”。

5 癌症治疗展望

科技发展到今天，我们和癌症战争的目标是什么?不是消灭癌症，也不是治愈癌症，而是把癌症变成慢性病。我们真正的目标是在癌症发展的不同阶段，用十八般武艺来跟癌症做斗争，有效地控制癌症的进展，有效地延长患者生命，提高患者的生活质量。