孕中晚期胎儿鼻骨的超声评估在染色体异常诊断中的价值

钱晓婷，包凌云，黄安茜，徐燕军，石俊华，黄雅元，阚光娟，王红阳

（1.杭州市第一人民医院 超声科，浙江 杭州 310006；2.上海交通大学附属第六人民医院 超声医学科，上海 200233）

孕中晚期发现胎儿鼻骨发育异常时，进一步行染色体核型检测和（或）单核苷酸多态性微阵列分析（single nucleotide polymorphism microdisplay analysis，SNP-array），对于避免缺陷儿的出生、查明病因并指导家庭二次生育具有重要意义。本研究回顾性分析杭州市第一人民医院近年中晚孕产前超声发现的胎儿鼻骨发育异常，探讨鼻骨发育异常的超声评估在染色体异常诊断中的价值，以及染色体核型检测和（或）SNP-array的必要性。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2013年1月至2018年3月在杭州市第一人民医院超声科孕中晚期产前超声中发现鼻骨发育异常的胎儿病例63例，其中因终止妊娠或因MRI结果正常而拒绝染色体检查及失访的病例19例，44例进行染色体分析和（或）SNP-array，均随访至引产或出生后3个月。入选标准:由产前超声发现鼻骨单、双侧缺失或者鼻骨短小的单胎病例。排除标准:多胎病例。本研究经杭州市第一人民医院伦理委员会审查批准。

1.2 方法

1.2.1 超声检查方法:采用GE Voluson E8、GE Voluson E10彩色多普勒超声诊断仪（美国通用电气公司），探头频率3.5～5.0 MHz。孕妇取仰卧位，对胎儿进行观察。声束垂直于胎儿鼻骨，获取正中矢状切面，鼻骨呈条状强回声与额骨相连续，鼻骨强回声明显强于其表面皮肤强回声，测量强回声的鼻骨全长；双眼球横切面（晶状体水平）显示鼻骨横切面图像，位于上颌骨额突的前内侧，呈“∧”形。因胎位关系无法清晰显示鼻骨时，嘱孕妇改变体位或30 min后复查，直至显示清晰。为避免因非正中矢状切面导致的假阳性，在矢状面发现鼻骨缺失时再增加一个垂直的切面来证实，一旦发现胎儿鼻骨发育异常，详细扫查是否合并其他超声软指标或结构异常，软指标异常包括头部、颈部、胸部、腹部、生物学测量等，结构异常包括头面部、四肢形态、肾脏、颅内、心脏结构等[1]，记录结果及保存图像。

1.2.2 超声诊断标准:①鼻骨缺失:胎儿矢状面、横切面一侧或两侧鼻骨未显示；胎儿鼻骨缺失如图1所示。②鼻骨短小:胎儿鼻骨的超声测值小于同孕周正常值[2]的第5百分位数。

图1 胎儿鼻骨缺失的超声图像

1.2.3 染色体分析:对超声检出鼻骨发育异常的病例，小于孕24周均进行了羊膜腔穿刺，大于孕24周均进行了脐带血穿刺，其余病例均选择人工流产，流产组织行病理检测，记录染色体核型分析和（或）SNP-array，对SNP-array结果正常但合并特殊的超声结构异常进行特定基因检测。

1.2.4 产后随访:正常分娩的婴儿出生后均由儿科医师评估并随访至3个月，检查有无结构畸形或发育异常。引产的胎儿均进行外观检查，检查是否与产前超声诊断相符合。

1.3 统计学处理方法 采用SPSS17.0软件对所有数据进行统计分析。计数资料用频数及率表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 发现胎儿鼻骨发育异常的63例病例中，孕妇年龄23～41（30.2±4.7）岁，孕周12～34（21.5±5.7）周。其中单纯性鼻骨发育异常16例（占25.4%），包括鼻骨缺失11例，鼻骨发育不全5例。鼻骨发育异常合并其他超声软指标或结构异常47例（占74.6%），包括鼻骨缺失40例，鼻骨发育不全7例。

2.2 鼻骨发育异常胎儿的染色体分析结果

2.2.1 单纯性鼻骨发育异常组胎儿的染色体分析:单纯性鼻骨发育异常的16 例病例中进行染色体分析的有15例。其中染色体分析结果正常的有13例，占87.7%（13/15），出生后均由儿科医师评估并随访至3个月，婴儿无结构畸形或发育异常。染色体分析结果异常有的2例，占13.3%（2/15），1例为21-三体综合征，1例为SNP-array异常，结果为X染色体22.1q11，片段大小为2.8 Mb微缺失。见图2。

图2 63例鼻骨发育异常胎儿的染色体结果

图3 鼻骨发育异常合并其他超声软指标或结构异常组中SNP-array异常病例的染色体分析图谱

2.2.2 鼻骨发育异常合并其他超声软指标或结构异常组胎儿的染色体分析:鼻骨发育异常合并其他超声软指标或结构异常的47 例病例中进行染色体分析的有29例。其中染色体正常11例，占37.9%（11/29）；4例引产，外观与产前超声诊断相符合；7例足月分娩，由儿科医师评估并随访至3个月，6例无结构畸形或发育异常，1 例为主动脉狭窄，符合产前超声诊断结果。染色体异常18例，占62.1%（18/29），均引产，外观与产前超声诊断相符合，其中21-三体综合征13例，占72.2%（13/18），18-三体综合征1例，占5.6%（1/18），13-三体综合征2例，占11.1%（2/18），SNP-array正常但多囊肾基因阳性1例，占5.6%（1/18），SNP-array异常1例，占5.6%（1/18），结果为X染色体22.33q11，片段大小为3.7 Mb微缺失（见图2-3）。

2.2.3 鼻骨发育异常与染色体异常的相关性:单纯性鼻骨发育异常组的染色体异常发生率为13.3%（2/15），鼻骨发育异常合并其他超声软指标或结构异常组的染色体异常发生率为62.1%（18/29），差异具有统计学意义（χ2=9.47，P＜0.05）。本研究中20例染色体分析结果异常，其中21-三体综合征14例，占70%（14/20）。

2.3 染色体异常的胎儿超声表现

2.3.1 单纯性鼻骨发育异常:鼻骨缺失1例，鼻骨短小1例。见表1。

2.3.2 鼻骨发育异常合并其他超声软指标异常:头部软指标1例，颈部软指标4例，胸部软指标2例，腹部软指标4例，生物学测量软指标2例。见表1。

2.3.3 鼻骨发育异常合并其他结构异常:先天性心脏病7例，头面部异常8例，四肢形态异常2例，肾脏异常3例，颅内异常2例，脐疝1例，膈疝1例。除此之外，其他超声检查异常的有:羊水改变4例，脐动脉血流改变3例。见表1。

3 讨论

1986年由Down首次描述的21-三体综合征，又称唐氏综合征，与首例报道的胎儿鼻骨缺失有密切关系[3-4]，随后的研究发现唐氏综合征病例中鼻骨缺失的比例为29.32%～66.75%[5-8]。因此，目前多数研究支持将胎儿鼻骨发育异常作为超声软指标之一。超声软指标主要包括头部软指标、颈部软指标、胸部软指标、腹部软指标、生物学测量等[1]，孕中晚期超声软指标异常的胎儿存在染色体异常的概率较高[9]，与唐氏综合征密切相关[10]。

鼻骨分为左右2块，当胚胎发育至第4周时（胚芽长约6.5 mm），原始口腔周围形成5个突起:上方正中为额鼻突，两侧为上颌突，下方为两个下颌突；发育至第5周时（胚芽长约9 mm），双侧额鼻突的内侧部分逐渐发育成鼻骨；在第9周时（胚芽长约25 mm）鼻骨开始骨化。鼻骨发育异常包括鼻骨缺失及鼻骨发育不全。鼻骨缺失分为一侧缺失及两侧缺失。AGATHOKLEOUS等[6]回顾性分析孕中晚期染色体正常的人群中有鼻骨缺失的占0.35%（27/7 749），因此染色体正常的胎儿也存在鼻骨缺失变异。鼻骨发育不良表现为鼻骨短小，长度低于该孕周超声正常测值的第5百分位数，并在随访中均维持在此范围内。有研究表明鼻骨的发育有种族性差异[11]，CHIU等[2]通过测量14～35周的3 003例中国胎儿鼻骨长，建立了中国人群鼻骨长的参考值表，同时该研究还发现胎儿鼻骨的长度与孕周呈线性关系，因此对于鼻骨短小的病例应进行随访评估。

表1 20例染色体异常的胎儿超声表现

杨昕等[12]研究了126例鼻骨发育异常的病例，其中63例单纯性鼻骨发育异常中染色体异常的有8例（12.70%，8/63），63例鼻骨发育异常合并其他超声异常中染色体异常的有28例（44.44%，28/63）。本研究中15 例单纯性鼻骨发育异常的病例中染色体分析结果异常有2例（13.3%，2/15），29例鼻骨发育异常合并其他超声软指标及结构异常的病例中染色体分析结果异常的有18例（62.1%，18/29）。单纯性鼻骨发育异常且染色体分析正常的胎儿随访至出生后3个月均无结构畸形或发育异常，2例染色体分析异常的病例分别为1例21-三体综合征，1例为染色体核型正常但SNP-array结果异常，均进行了引产，胎儿外观与超声产前诊断一致。因此在单纯性鼻骨发育异常的胎儿中，染色体异常发生率较低，但仍不排除存在基因节段微缺失的可能性。所以发现单纯性鼻骨发育异常是否进行染色体分析和（或）SNP-array仍存在争议。

21-三体综合征胎儿较18-三体综合征及13-三体综合征胎儿缺乏显著的结构异常，面部异常中的鼻骨发育异常及鼻前软组织增厚[13]与21-三体综合征关系密切，是较为重要的超声软指标。DU等[14]发现16例染色体异常的鼻骨发育异常病例中，21-三体综合征12例，占75%。本研究中20例染色体分析结果异常的胎儿中，21-三体综合征14例，占70%（14/20）。

染色体核型分析结合SNP-array能有效提高遗传病的产前诊断检出率[15]。DUKHOVNY等[16]发现142 例鼻骨发育异常的病例中通过染色体核型分析结合SNP分析发现染色体节段微缺失或重复的发生率为2.1%（3/142），本研究中该发生率为4.5%（2/44），两者差异较大，原因可能是本研究数据样本量小，染色体核型分析和SNP-array以及标准差异。由于此技术成本较高，目前缺乏临床大样本数据结果分析，是否大规模应用于临床仍存在争议。

由于本研究为回顾性分析，仅统计2013年1月至2018年3月于杭州市第一人民医院产前超声发现的鼻骨发育异常病例，缺乏大样本数据分析及多中心联合诊断支持。同时由于19例病例未做染色体核型分析和（或）SNP-array，无法对所有病例取得数据结果，因此研究数据与真实数据存在一定偏差。本研究中还发现29例鼻骨发育异常合并其他超声软指标或结构异常的病例中，11例染色体分析结果正常，染色体核型分析技术及SNP-array技术都有其自身的局限性，无法对单基因病进行评估，从而导致研究结果失真。

综上所述，鼻骨发育异常是中晚孕超声检查中非常重要的软指标之一，尤其是合并其他超声软指标或结构异常时，详细的超声筛查是非常必要的。当在超声检查中发现鼻骨发育异常时，尤其是合并其他超声软指标或结构异常时，应建议进行染色体核型分析及SNP-array分析，提高染色体异常的检出率，避免缺陷儿的出生。