重症急性胰腺炎治疗的新理念

巫协宁， 汪佩文， 万 荣， 宛新建

上海交通大学附属第一人民医院 1.消化科； 2.消化内镜中心，上海 200080

本文是1995年以来二十余年有关重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)治疗经验的总结，文内预防性治疗的理念是在实践基础上的理论创新，这一理念和效果是国内外前所未有的，它可大大减轻患者的痛苦，减少严重并发症和改善疾病的预后，要取得良好的疗效必须掌握以下几点。

1 SAP的发病机制和病理生理[1]以及其可能发生并发症的机制

SAP患者都有高蛋白、高脂肪、饮酒的饮食史，高蛋白、高脂肪食糜刺激胆囊收缩素(CCK)的释放，激活了多种胰酶包括胰蛋白酶、胰脂酶、磷脂酶A、弹力蛋白酶、羧基肽酶、核酸酶等作用于胰腺组织的各种成分。胰脂酶能水解各种脂质包括甘油三酯产生对微血管有毒性的脂肪酸，后者与白蛋白结合，有低白蛋白血症时更多的脂肪酸是以游离形式存在的，可导致毛细血管内皮与胰腺腺泡细胞损伤、脂质过氧化及细胞凋亡。磷脂酶A2(PLA2)水解磷脂、卵磷脂、溶血卵磷脂，破坏细胞膜结构和微血管，增加血管通透性引起胰腺微循环障碍与缺血。胰酶还激活补体和凝血纤溶系统，有小血管血栓形成、胰腺坏死和胰周脂肪的炎症，PLA2激活血小板活化因子(PAF)，也增加血管通透性。大量的血浆、白蛋白和液体从血管渗漏至腹腔、腹膜后产生低血压、休克、低白蛋白血症，血浆渗透压的降低会产生组织、细胞水肿可引起胰性脑病。PLA2与胰蛋白酶随血流抵达两肺破坏了Ⅰ型和Ⅱ型肺腺泡细胞，中性粒细胞又浓集于二肺组织产生大量自由基引起肺间质水肿的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，ARDS尤易发生于休克的基础上。患者腹水中有被激活的蛋白分解酶，PLA2、弹力蛋白酶和一些炎症细胞因子、炎症介质损伤了血管可以引起腹腔内出血。血容量不足、肾血流量减少加以肾小球血管和肾小管损伤可致急性肾衰竭。更由于有腹膜炎、肠麻痹大量消化液被隔绝在肠腔内，容易发生失水与低血钾。钙盐与腹腔内脂肪和肠系膜脂肪形成大量皂斑引起低血钙。肠管上皮屏障功能失调、肠菌易位可引起肠源性感染及内毒素血症，引发高细胞因子血症导致全身性炎症反应(SIRS)和多器官功能不全(MODS)，甚至发生多器官功能衰竭(MOF)。还有，在休克微循环衰竭和高凝血症的基础上，可由内毒素引发弥散性血管内凝血(DIC)。一种由进行性肠麻痹使肠腔内积气积液、腹腔内积液引起高容量与高压的腹腔间隔室综合征十分罕见，基本上是由于处理不当造成。以上这些情况如果我们采取预防性治疗，其绝大多数并发症是可以避免的。

2 治疗策略与方法

鉴于SAP是一多因素诱发、多环节累及并有很多严重并发症的疾病，要取得良好的疗效需从两方面着手，即：① 针对几个重要环节采取几项措施多管齐下阻断或抑制其级联反应；② 治疗一开始就采取预防性治疗防止疾病的发展和并发症的发生。多年来我们采用这一策略和方法对Balthazar CT分级的D级101例和E级2例(有胰腺实质性坏死)的SAP病例，力求限制其坏死范围于CT所示胰腺面积的30%以内不扩展，坏死区大小在30%～50%会发生SIRS，>50%会发生MODS甚至于MOF。关于SAP的发病机制[1]、规范化治疗和治疗策略[2]，柴芍承气汤、丹参液的作用机制[3]，并发症的防治[4]、胰性脑病[5]的防治、SAP的诊治指南[6-7]、影响预后的因素[8]，暴发性胰腺炎的发病机制与治疗[9]，已有多篇中英文论文刊出。

2.1 三联疗法(奥曲肽、血浆及白蛋白、柴芍承气汤)

前阶段(1995-2002年)40例无死亡、无严重并发症，仅1例SIRS很快得到纠正；后阶段(2008-2018年)63例，共103例，死亡3例，死亡率2.9%。开始治疗即静滴奥曲肽，输血浆及白蛋白同时给予口服柴芍承气汤，禁食不禁中药。首日即输血浆400～600 ml，第2、3天各输血浆200 ml，腹部移动性浊音显著的患者所需血浆更多；白蛋白20 g/d连续7～10 d，也予低分子右旋糖酐500 ml内加丹参注射液16～20 ml 1 d或 2 d，以后用5%糖盐水500 ml/d加同一剂量丹参液连续7～10 d，同时口服柴芍承气汤100 ml 2次/d打通胃肠道解除肠麻痹，连续口服2～3周，其作用机制见表1，柴芍承气汤与奥曲肽的协同与互补作用见表2。

表1 柴芍承气汤的组成、作用和作用机制Tab 1 Constituents effects and mechanism of Chaishao Chengqi decoction

续表1

药味 剂量/g作用与作用机制芒硝(庇明粉) 10① 即为硫酸钠,有与硫酸镁作用相似的松弛Oddi括约肌作用② 促进小肠推进作用生大黄(后下) 10① 抑制胰酶的活性与分泌② 抑制巨噬细胞分泌炎症细胞因子,如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8③ 抑制血管通透性④ 增加结肠蠕动,排出肠菌与内毒素,保护肠上皮屏障功能,防止肠菌及内毒素易位产生SIRS⑤ 松弛Oddi括约肌⑥ 抗菌:大肠杆菌、葡萄球菌、链球菌、脆弱类杆菌⑦ 抑制Na+K+ATP酶活性,减少ATP消耗,使分解代谢处于较低水平⑧ 阻止Na+从肠腔进入细胞,增加肠腔内容物及渗透压,刺激肠壁增加蠕动,使水分从组织转向入血循环,舌由燥转润表明肠吸收与运动功能恢复⑨ 降低尿素合成,增加尿素及肌酐排出全方 阻断炎症级联反应,抑制炎症细胞因子及炎症介质;抑制血管通透性;恢复胃肠道运动功能解除肠麻痹;降低中性粒细胞浸润,保护肠管上层屏障功能,防止肠菌及内毒素易位;降低血管内皮损伤与腺泡组织损伤,改善胰腺缺血

表2 柴芍承气汤、生大黄、丹参液和奥曲肽的协同和互补作用Tab 2 Synergistic and complementarity effects of Chaishao Chengqi decoction, Rhubarb, Salvia Miltiorrhiza solution and Octreotide

该中药复方中柴胡有抑制胰蛋白酶及PLA2的重要作用，也抑制血甘油三酯及胆固醇。柴胡枳实合煎促进胃排空，枳实和芒硝均有小肠推进作用，生大黄促进结肠排空，三者联合促进全胃肠道动力功能。生大黄还有最强的Oddi括约肌松弛功能，能排出1 cm大小的结石；此外，它还有抑制血管通透性的重要作用，能减少血浆、白蛋白、胰酶及炎细胞产物渗漏入腹腔及腹水中。表1中所有药物煎20 min而生大黄只煎2 min，久煎会变成熟大黄失去很多重要的作用，这一点对主持治疗者非常重要，玄明粉只是在最后加入汤液内口服。黄芩和生大黄均有抗菌作用，且能降低血脂抑制脂质过氧化，黄芩还抑制纤维蛋白原转化为纤维蛋白，在防止内毒素诱发DIC中有重要作用。丹参液抑制血小板聚集、降低血黏度、改善血液流变学及胰腺微循环，也抑制TNF-α、IL-1等炎细胞因子，还有抗氧化作用。柴芍承气汤可覆盖SAP的多个环节，三联治疗覆盖SAP的全过程，不论其为特发性、胆源性、高血脂性SAP，开始治疗时都投予柴芍承气汤，尽管起病因素有所不同但其后的病理生理过程却相仿。特发性SAP是小结石与胆固醇结晶堵塞了胰胆管共同通道或胰管开口引起。上述三联治疗7～10 d后病情即可趋于稳定，这时大黄素与奥曲肽开始有对胰腺腺泡细胞的上皮生长因子(EGF)与转化生长因子(TGF-β)表达增强、组织DNA增加，共同参与胰腺腺泡细胞增殖、再塑和修复[10]。

2.2 营养支持前阶段的40例全部用静脉高能营养，后阶段63例开始予静脉高能营养而在肠道运动吸收功能恢复后改肠内营养，一般是在血流动力学稳定后治疗的第3天起开始给予静脉高能营养，滴注复方氨基酸500～750 ml及10%脂肪乳剂500 ml/d以减少体内分解代谢，也能维持肠管上皮屏障功能。血清甘油三酯1.7～3.4 mmol/L时输注脂乳，3.4～4.5 mmol/L时慎用但仍可少量短暂使用，>4.5 mmol/L则禁用，这时复方氨基酸可加至1 000 ml/d，有高血糖者用小剂量胰岛素。肠内营养经内镜插入鼻肠管至屈氏韧带下方，输入要素饮食从小剂量开始逐步增加量同时检测血清甘油三酯浓度。脂肪提供30%～50%非蛋白热卡是安全的，肠内营养不增加胰液分泌还能提高免疫力，在补充营养的同时也补充磷酸钠钾、钙盐及少许镁盐以保持细胞内外的离子平衡。

2.3 并发症的预防和治疗(1)低血容量性休克的预防：柴芍承气汤中生大黄能抑制血管通透性增加，阻止血浆、白蛋白及液体的渗漏，同时输血浆与白蛋白可预防低血容量性休克的发生。(2)ARDS：常在休克时发生，避免休克，抑制PLA2、胰蛋白酶，提高血浆白蛋白维持血浆渗透压于正常水平可预防ARDS的发生，一旦发生需用呼吸机和激素，早年本人采用支气管肺泡灌洗加地塞米松40 mg边洗边吸，先洗一侧，对清除肺泡内炎症细胞因子及胰酶残余有极好作用与效果。(3)胰性脑病：提高血清白蛋白,保持血浆渗透压于正常可防止胰性脑病的发生。(4)DIC：发生于休克微循环衰竭有高凝血症者，加上有感染和内毒素血症的诱发。预防休克控制感染避免高凝血症是铲除DIC发生的基础。(5)水电解质酸碱紊乱：是由肠麻痹伴长期胃肠减压引起，使用柴芍承气汤无需胃肠减压，打通胃肠道使肠内滞留8 000 ml消化液回入体循环，舌面由燥转润表明肠运动与吸收功能恢复，水电解质酸碱就会趋于平衡。有低血钙补钙盐时需先将血钾提高至3.0 mmol/L或以上，以策安全。(6)腹腔间隔室综合征：是由于进行性肠麻痹，肠腔积气积液、腹腔积液导致腹腔高容量和高压引起。口服柴芍承气汤或口服制甘遂0.3～0.6 g打通胃肠道可从根本上阻止其发生。(7)坏死感染也可避免其发生。从治疗一开始即予抗生素预防性治疗同时给予细胞免疫增强剂。有研究SAP早期已有免疫功能减退[11]。发生SAP 4 h后CD3+及CD4+T细胞即见减少，CD4+/CD8比值降低同时IgG、IgA、IgM、sIgA均有降低。给予免疫增强剂可防止坏死感染，也可预防呼吸道、泌尿道、胆道感染。长期静脉插管易发生血源性感染而不宜久置，导尿管也尽可能不用。抗生素宜选用能进入坏死组织的左氧氟沙星合用抗厌氧菌的甲硝唑，也可选用能进入坏死液体的亚胺培南、美罗培南，有胆道感染可使用头孢菌素第三代，其胆汁内浓度高于血清内浓度。近年来耐药菌增多需根据药敏调整。深部真菌感染用大扶康或二性霉素乙，无论为预防细菌或真菌感染宜同时口服增强免疫力的金水宝(发酵的虫草菌丝粉胶囊)10颗/d分二次口服连续2～3周，一旦发生感染也可很快控制感染，我们前阶段40例均合用金水宝未见感染的发生。(8)急性肾功能衰竭：口服金水宝特大剂量即18颗胶囊，剪开胶囊溶于1汤匙水中，分2次服用×(5～7)d有佳效，曾有研究冬虫夏草能促进肾小管新生。(9)急性胃黏膜病变或应激性溃疡：予奥美拉唑 40 mg 2次/d静滴7 d使胃内pH≥6，可预防胃出血[12]。(10)全身性炎症反应和多器官功能不全：在采用前述的三联疗法和预防性措施，大多数情况可避免其发生，前阶段我们的40例无一例发生MODS。

在美国著名学者SLEISINGER和FORTRAN主编的《胃肠病与肝病》一书中，TENNER撰写的关于急性胰腺炎的治疗章节中，既不予奥曲肽又不输血浆、白蛋白只予大量晶体液5 000～6 000 ml/d作液体复苏，死亡率36%～50%，且有很多严重并发症，本人曾撰文对此作一评论刊于《中华胰腺病杂志》[13]。

重视治疗不重视预防，会增加并发症的发生率，处理上十分被动，重视预防也重视治疗可争取主动，避免这些并发症的发生，南京军区总医院普外科研究所1 033例SAP死亡38例，治愈率94.4%，但严重并发症很多[14]，其中包括休克396例、ARDS 362例、胰性脑病89例、急性肾衰竭208例、胰周坏死感染467例、腹腔大出血55例、MODS 387例、假性囊肿285例、胰瘘198例、各种肠瘘165例，依赖多个专业医师组成的小组和高超的医疗水平，绝大多数有严重并发症者均被救治。上海长海医院931例1 064例次的SAP抢救成功率94.3%，死亡25例(2.3%)，放弃治疗36例(3.4%)，医疗水平虽高但并发症也不少[15]。其中SIRS 42.7%、ARDS 24%、休克或心衰5.4%、急性肾衰竭8.1%、急性肝损伤3.2%、DIC 1.0%、胰周脓肿78例、腹腔出血17例、假性囊肿出血9例、消化道瘘33例，至少有一种并发症者占64%，4种或以上并发症者8.2%，最多的并发症有11种之多。2013年中华医学会消化病学分会和中华胰腺病杂志、中华消化杂志编辑委员会制定的《中国急性胰腺炎诊治指南(2013年，上海)》，其中有41位中青年专家和3位著名老专家的共识意见，提出很多改进的治疗措施[16]，但也偏重于治疗，很少提及预防性治疗。

我们的SAP前阶段(1995-2002年)40例均为特发性SAP，采用预防性治疗无死亡也无严重并发症，仅1例SIRS经治疗很快纠正，因为同时使用免疫增强剂未发生坏死感染。后阶段(2008-2018年)63例中胆源性55.6%(35/63)、高脂血症28.6%(18/63)、酒精性4.8%(3/63)、特发性11.1%(7/63)。对特重型高脂血症SAP采用短时血泸8例，加力平之200 mg口服1次/晚，血泸6 h/d×(3～5)d。有严重并发症9例，内ARDS 2例、胰腺坏死感染2例，急性左心衰竭1例，重症肺部感染伴尿路感染继发真菌感染1例，均成功救治。这63例未加用免疫增强剂，以致发生几例感染。

重视预防也重视治疗是降低SAP病死率及严重并发症发生率的准则，重视预防更为重要，我们的这一新理念和实践经验足以说明。采用奥曲肽、输注血浆、白蛋白联合口服柴芍承气汤的三联疗法，加上营养支持能使胰腺组织早日步入增殖、再塑、修复的过程。文中有不少自主创新的内容可以提供给国内同道们参考。