应对人口老龄化挑战需加强阿尔茨海默病研究

潘锋

中枢神经系统退行性疾病是以神经元慢性、进行性死亡为主要病理特征，同时伴有神经炎症的一组神经系统疾病的总称，包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病、多发性硬化等。前不久在北京举行的“2018天坛认知障碍及神经变性疾病新进展高峰论坛”上，北京天坛医院神经内科认知障碍科主任施炯教授在题为《认知障碍的新进展》的主题演讲中指出，人口老龄化给老年痴呆症预防、诊断和治疗带来巨大挑战。AD是老年期痴呆的最常见病因之一，起病隐匿，发病率高，危害性大，目前尚缺乏有效的早期诊断和治疗方法，而加强AD研究有望从根本上帮助摆脱这一困境。

有关AD的重要发现

施炯教授首先介绍说，100多年前的1901年，德国医生Alois Alzheimer首次详细描述了一位51岁女患者的症状和神经病理学特征，患者主要表现为认知障碍，不仅记忆力衰退而且还有非常严重的精神疾病，如幻想等。Alzheimer在给患者尸检后发现其大脑组织中有两个重要的病理性改变，一个是淀粉样蛋白，另一个是神经纤维缠结 。学术界将Alzheimer医生发现的这一病症命名为AD并一直沿用至今。

施炯教授说，AD是老年期痴呆的最常见病因之一，衰老是AD的最大风险因素。国家统计局《2014年国民经济和社会发展统计公报》发布的数据显示，在2014年我国13.67亿人口中，60岁及以上老人2.12亿人，占总人口比例15.5%，65岁及以上人口1.37亿人，占总人口比例10.1%。根据世界卫生组织预测，到2050年，中国将有35%的人口超过60岁，成为世界上老龄化最严重的国家。数据显示，1990年我国AD患者193万人，2000年增加到371万人，2010年为569万人，近年来AD发病呈上升趋势，预计我国有近900万AD患者。AD患者生活不能自理，给家庭和社会带来巨大负担，人口老龄化给AD等老年痴呆症的预防、诊断和治疗带来巨大挑战。

施炯教授谈到，100多年来，世界各国在AD研究上投入了巨大的人力财力，在AD遗传学、发病机制、病理特征、影像学诊断、生物标记物以及新药研发等方面不断取得进展。研究发现，AD的遗传方式为常染色体显形遗传，如果患者本人或家庭成员携带致病基因将会遗传给后代。目前确定的与AD遗传有关的三个致病基因分别为APP、Presenilin1、Presenilin2。此外，AD还有一个重要的遗传危险因子ApoE4，ApoE4可将AD发病时间提前约10年，如果是杂合子AD发病率比正常人群高4倍，如果是纯合子AD发病率比正常人群高10倍。β淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白是有关AD病理特征的两个重要发现。Aβ被认为是诱发AD的关键因素之一。1980年，Glenn 和 Wong第一次测序了Aβ，tau蛋白也在AD等某些神经退行性疾病中起着关键作用。在Aβ和tau蛋白两者长期共同作用下，将最终导致大脑神经元功能受损和丧失，患者出现临床痴呆症状。

海马体是一个重要的大脑结构，主要负责记忆相关功能，人们通过一个经典病例发现了与AD相关的Papez环路。20世纪初一个患有不可逆癫痫的20岁年轻患者，在药物治疗无效的情况下，外科医生切除了诱发其癫痫的大脑双侧颞叶即海马区。在术后60多年的随访中发现，该患者的记忆还停留在20岁以前，对手术后60多年几乎没有任何记忆。1937年美国科学家首先提出了Papez环路，Papez环路是指起源于海马区，到穹隆，乳头体，扣带回，最后返回海马区所构成的一个封闭环路。目前认为Papez环路是一个重要的与学习和记忆相关的脑结构，如果环路中任何一个结构受损，都将会对近期记忆造成不可逆损害。

施炯教授介绍，1984年版的AD临床诊断标准认为，AD临床症状与潜在病理有着密切联系，即存在AD病理表现的人会出现痴呆，反之出现痴呆的人也一定有相应的AD病理表现。但经过27年的研究，目前发现AD临床与病理之间的关系并不一定始终如一，有AD病理表现、尤其是存在广泛淀粉样变的人，并不一定有明显的临床症状、或根本没有症状、或临床表现不典型，如没有记忆力衰退而只有视觉空间异常等，说明AD诊断的复杂性。

诊断标准的变迁

施炯教授介绍说，1984年出台了第一个AD诊断标准，该标准将AD临床诊断分为三类。一是临床上最常见的“很可能AD ”，其诊断标准是臨床检查确认患有痴呆并有神经心理学测验证实，有两种或两种以上认知障碍，如执行功能、空间功能障碍等；记忆力和智能减退进行性加重，无意识障碍。初发症状在40岁到90岁，大多数65岁以后起病，除外其他可导致进行性记忆和认知障碍的脑疾病。二是“确诊AD”，符合“很可能AD”临床诊断标准，尸检或脑组织活检病理符合AD特征表现，临床与病理结合确诊。三是“可疑AD”，患者临床症状不典型，虽怀疑AD但是不能完全明确，起病急或伴有其他脑部病变。为验证上述AD临床诊断标准的准确性，1998年哥伦比亚大学研究人员收集了来自26家AD治疗中心的数据，共计2188例病人，其中1833例有临床诊断，1770例尸检验证为AD，这一研究旨在通过临床和尸检来验证上述AD诊断标准的敏感性和特异性。结果发现，该标准AD诊断敏感性非常好，93%的患者都能得到正确诊断，但诊断特异性不高，只有55%，表明除了AD外，其他可以引起认知障碍的疾病有可能干扰诊断。研究还发现，这一标准对AD的第一次诊断准确率为75%，说明长期的临床随访对发现和诊断AD也非常重要。

施炯教授介绍，由于研究发现AD临床症状与病理特征存在不对应性，因此1984年版AD诊断标准不能很好地全面评判认知障碍和痴呆。2011年指南做了修正，增加了以下几个方面的内容：一是临床前期脑改变，包括大脑已经存在淀粉样蛋白和神经细胞改变，但患者基本没有明显临床症状，主要是依据病理进行诊断。二是轻度智能障碍（MCI），表现为记忆力障碍或思维障碍，大于同等年纪同等教育程度的其他人群，但不影响患者的独立生活，MCI可能发展为AD。三是AD痴呆是AD的最终阶段，临床症状包括记忆力缺失、找词困难、出现视觉空间等问题，严重影响患者独立生活能力。

施炯教授强调，AD是临床常见的一种认知障碍，AD诊断要与额颞叶痴呆、Lewy 体痴呆、血管性认知障碍等鉴别。额颞叶痴呆分为行为型和语言型，主要表现为语言功能障碍，思维情感障碍和行为障碍三大症状，额颞叶痴呆病程千变万化，进展快慢不一，遗传学是研究重点。Lewy体痴呆发病率较高，发病年龄较AD偏早，以认知功能障碍、幻听、幻觉、幻视为主要临床表现，与帕金森病有相似的表现，睡眠障碍可能是部分患者前期表现。此外，营养不足、维生素缺失、酗酒、老年病多种用药后都会造成一系列的认知障碍反应，在临床上要加以区别。施炯教授说，鉴别AD与其他原因导致的认知障碍的目的是，通过早期病因识别可以对部分可逆性认知障碍给予积极干预，有助延缓或阻断病情发展。如正常颅压脑积水患者通常表现为认知障碍、走路不稳、尿失禁三联症，及时将脑积水抽出后患者认知障碍将得以减轻或消除。

生物标记物是补充

施炯教授介绍，AD目前尚无有效治疗方法，常用的药物是胆碱酯酶抑制剂（ChEIs）和美金刚，因此早预防、早诊断对AD患者来说就显得尤为重要。生物标记物有助AD早期发现。目前AD生物标记物主要有两种大类：一类是Aβ聚集的生物标记物，大脑中淀粉样蛋白堆积是AD的一个标志性特征，通过淀粉样蛋白PET扫描或脑脊液（CSF）样本检测，可获得图像和Aβ42、Aβ40、Aβ38等数据。2016年阿尔茨海默协会国际会议发表的三项研究都证明，淀粉样蛋白PET扫描在AD诊断方面能提供更多准确信息。研究发现人体正常衰老过程也会出现认知功能衰退，但不影响正常生活。临床前AD有一个很长的持续阶段，之后进入MCI，此时仍不影响正常生活，进一步发展最后才是痴呆。Aβ42检测的意义在于，Aβ42在临床前阶段就已开始升高，MCI阶段时达到峰值，如果在出现MCI症状时再治疗就晚了，因此Aβ42检测有助疾病的早发现早治疗。

另一大类是神经系统退化或损伤生物学标记物，如CSF中升高的tau蛋白，特别是磷酸化tau蛋白。tau蛋白PET影像学研究正在成为热点，第一代 tau蛋白PET超声信号干扰较大，第二代已有了较大改进。但目前CSF检测Aβ或tau蛋白有一定局限性，不同的实验室得到的结果不完全一致，通过建立自动化检测方法和完全统一的仪器设备以及格式化操作，将提高诊断准确性。此外，当PET影像学显示脑组织某区域FDG摄取下降时，说明脑功能出现损伤，如果MRI影像显示脑萎缩，则表明患者的病程已经有5到10年，突触性蛋白、神经免疫等也都是近年来AD生物标记物的研究热点。

施炯教授介绍，美国学者开展了一項名为IDEAS的研究，旨在评估淀粉样蛋白PET扫描是否能准确做出AD诊断，以及诊断结果是否会影响医生对AD治疗的决策。该研究历时4年，研究经费高达1亿美元，共入组11409个患者，结果发现淀粉样蛋白PET扫描诊断可靠性很好，三分之二的患者能够明确诊断并对治疗方案选择有指导作用。但淀粉样蛋白PET扫描价格昂贵，有一定的假阳性率，如果出现假阳性结果的话，不仅会误导患者，而且也浪费了医疗资源，因此淀粉样蛋白PET扫描需要选择适合的人群。施炯教授举例说，一位66岁的外科医生发现自己记忆力衰退，因为医生职业对记忆功能高度敏感，因此应该及时做PET扫描，此时可能已处在MCI阶段了；一位69岁怀疑AD或额颞叶痴呆的患者也应该做PET扫描，通过扫描能够很好地鉴别是否是由于AD 导致的认知障碍；一位80岁老人开始诊断为轻度AD，但在2年的随访中病情一直很平稳，没有任何改变，也应该做PET扫描，因为AD是一个慢性进展性疾病，如果2年都没有疾病进展，就应怀疑早期的AD诊断是否正确。

“在MIC和AD诊断中，临床诊断至关重要，生物标记物还只是一个补充。”施炯教授说，目前在MIC和AD诊断标准核心中还没有写入生物标记物，淀粉样蛋白标记物和神经损害标记物在评价临床前AD、确定MCI或痴呆归因中现在还只是作为研究推荐，没有应用于临床。

聚焦关键科学问题

2018年12月，中国工程院发布《全球工程前沿2018》报告，报告聚焦工程科技领域，具有前瞻性、先导性和探索性，对工程科技未来发展具有重大影响和引领作用的主要研究和技术方向。报告提出神经退行性疾病分子机制研究领域的关键科学问题包括：AD、帕金森病等致病因素的发现、发病过程关键环节的鉴别以及相应的疾病早期诊断和干预手段的建立。过去几十年来，随着一系列家族遗传性神经退行性疾病致病基因的发现，神经退行性疾病的分子机制研究从以往对专注于中枢神经系统组织病理特征的描述，发展到现在以这些致病基因为基础的生物学效应和分子机制的研究。

报告介绍了国内外学术界在神经退行性疾病研究内容上呈现的五个方面的重要变化。在分子水平上，从研究致病基因的特性和调控，延伸到表观遗传学调控机制的探讨；在细胞水平上，从关注受病变最终累及的特定神经元到这些神经元与周边其他类型细胞，如神经胶质细胞等之间的相互作用；在神经环路水平上，从探讨受疾病最终累及脑区到从疾病进展过程中不同脑区之间的相互作用；在系统水平上，则从侧重研究中枢神经系统本身延伸到外周组织和器官（如脑肠轴、免疫系统）对神经退行性疾病发生发展的影响；在研究手段上，利用分子标记实现对各种神经细胞亚型的精细分类。

AD发病率高，危害性大，全球患病人数众多，尽管数十年来对AD的研究和药物开发并未取得令人鼓舞的进展，但也并未泯灭中外科学家对AD的不懈探索。在2018年美国芝加哥举行的阿尔茨海默病全球科学家年会（AAIC2018）上，多国科学家展示了有关AD及其他痴呆的最新研究成果。一项随机双盲临床试验的结果表明，一种名为大麻隆的合成大麻素可改善AD的痴呆行为和精神症状。另一项名为SPRINT MIND降压与记忆和认知障碍关系研究的初步结果显示，强化降血压治疗组的 MCI 新病例的发生率大幅降低19%，在对照强化的标准治疗组中，MCI 与全因痴呆并发减少了15%。

AD早期精准诊断已成为国内外神经学科亟需解决的重大科学问题。上海市同济医院王培军教授领衔的“阿尔茨海默病早期精准诊断关键技术的建立及应用”，针对中国缺乏大样本标准化AD超早期流行病学调查这一问题，首次在北京、上海两大最具代表性的城市分别进行了最大规模的AD超早期和MCI流行病学研究。通过11年的研究发现，中国城市AD早期主观认知障碍（SCD）和MCI发病率比国际平均水平高6.5%、9.0%。研究人员针对我国AD影像数据采集与处理分析标准化程度不高这一问题，建立了中国AD影像数据规范采集与处理分析标准化技术，使图像信噪比提高了35%，数据分析效率提升了8倍到10倍。针对AD早期诊断缺乏高敏感、高特异的影像学标志物这一问题，筛选和建立了AD早期高敏感性、高特异性功能和分子影像学标志物，使AD早期诊断敏感性从69%到87%提升至94%至95%，特异性从63%至81%提升至90%到96%，经中科院情报中心查新鉴定，达到了国际先进水平。

专家简介

施炯，医学博士，主任医师，教授。首都医科大学附属北京天坛医院神经内科认知障碍科主任，美国圣约瑟医院和医疗中心与巴洛神经学研究所神经内科教授，美国亚利桑那大学凤凰城医学院神经科学系临床教授。美国神经科学学会委员，美国神经内科学会委员。长期从事认知障碍性疾病、神经变性疾病、神经炎症和神经影像学等神经病学临床和基础研究工作。