慢性肾脏病患者肾性贫血铁调素及其调控机制研究进展

马瑞莺 王洁

【关键词】 慢性肾脏病;肾性贫血;铁调素;铁代谢

中图分类号：R692 文献标志码：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2019.04.020

慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）已在世界引起高度重视，其发病率逐年增高，成为威胁公共健康的重大问题。肾性贫血是CKD患者常见并发症，在总发病人数中非透析患者发病率达51.5%，其中CKD5期患者发病率超过90%，进入透析的CKD患者贫血发生率高达98.2%[1～2]，且血液透析患者合并贫血的比例更高[3]。肾性贫血是促进肾功能恶化，导致心、脑血管疾病发生率和病死率增加的重要危险因素[4]，可作为心血管事件发生的独立预测因素[5]。肾性贫血会出现铁代谢失调现象，现阶段，学者认为CKD患者铁代谢主要受铁调素调节的影响，同时这也是贫血发生发展的诱因之一。近年来诸多学者关注患者体内铁调素调控机制，研究发现CKD中血清铁调素的水平升高[6]，受到多种因素共同影响，包括：炎症、损伤、缺氧、铁代谢等。现就肾性贫血患者铁调素及其调控机制的研究进展作一综述。

1 肾性贫血

引起肾性贫血的原因有很多，例如叶酸不足、促红细胞生成素（EPO）减少、红细胞寿命短、血液丢失过多等，此外铁代谢紊乱、尿毒症毒素的沉积、炎症和感染、营养不良等因素可进一步加重肾性贫血。其中EPO生成不足及铁缺乏是最主要的原因，已详述于国内外诸多文献。EPO不足引起肾性贫血的主要原因在于绝对或相对缺铁会缩短红细胞寿命。EPO是红细胞生成及成熟的主要调控因子[7]，对骨髓红系细胞生长和繁殖具有促进作用，对血红蛋白合成具有加速作用，同时对红系细胞凋亡具有抑制作用。随着肾功能衰退和肾脏内分泌功能受损，EPO的产生减少，其对骨髓细胞生成所产生的促进作用降低，无法有效抑制成熟红细胞的衰老和凋亡，机体就会出现贫血现象。在CKD患者治疗过程中，补充EPO也是重要治疗手段之一。但是，在采用红细胞生成刺激剂治疗时，发现有10%～20%的CKD患者治疗效果差[8]。其原因有很多，如铁代谢异常、铁调素异常、机体急慢性炎症反应、骨髓反应低下等，其中最为常见的就是铁代谢异常。

2 铁代谢

铁是人体必不可缺的元素，机体会根据自身需求对铁的吸收、利用、储存、转运、排泄等环节进行调控，使铁维持着动态平衡。小肠是唯一可吸收铁的部位，主要储存于肝和网状内皮系统，作用于骨髓，通过机体红细胞的再循环获得，少量铁来源于日常饮食与储存部位[9]，每天需要通过饮食获取1～2 mg铁，而人体每天需要利用20～25 mg鐵元素。机体铁元素主要通过肠道吸收和储存部位释放铁来达到平衡状态。人体内铁元素较少时，小肠和巨噬细胞就会通过加速吸收和释放来提高体内铁元素的含量，反之则会降低吸收和释放速度。可见，细胞铁吸收和释放在铁稳态中至关重要。

CKD患者存在绝对性和相对性铁缺乏。绝对性铁缺乏是指血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度下降明显，食欲减退、胃肠吸收功能受损，加之频繁抽血检验、血液透析患者透析器反复血液丢失，凝血机制异常引起的消化道出血等都是导致绝对性铁缺乏的原因。而且，CKD患者在发病过程中会存在慢性炎症反应，体内产生大量的免疫细胞参与到铁代谢中，在其刺激下，铁调素水平快速上升，导致铁代谢紊乱，发生铁利用障碍，从而导致贫血的发生[10]。相对性缺铁指的是转铁蛋白饱和度和血清铁蛋白分别呈现降低和升高的现象，这会导致CKD患者体内铁代谢紊乱、持续微炎症状态以及氧化应激增强，刺激铁调素的产生，从而使铁被滞留在铁储存细胞中，机体内铁含量下降，无法满足机体对铁元素的利用[11]。

3 铁调素

3.1 铁调素基因及分子结构

铁调素具有抗原生动物、抗细菌、抗真菌的作用，其本质为抗菌多肽，由半胱氨酸构成，又被称为肝表达的抗菌多肽。铁调素为高度保守的防御性蛋白，由肝脏特异性表达形成，通过肾脏排出。铁调素最早于2000年被发现，主要是Krause等[12]与Park等[13]学者在人的血清及尿里发现。人铁调素位于第19号染色体，主要由3个外显子以及2个内含子构成。铁调素基因会先合成氨基酸的多肽前体，然后进行系列加工相应得到25个氨基酸的成熟铁调素分子，这种铁调素的最大特点是β折叠结构，以二硫键组合在一起，出现分子结构高度保守的阶梯构型[14]。

3.2 铁调素的作用

铁调素和血红蛋白水平息息相关，主要作用于肠道上皮细胞、肝脏细胞及网状内皮细胞系统的吞噬细胞，调节细胞吸收和释放铁的能力[15]。铁调素和小肠绒毛吸收细胞关系密切，能改变DMT2或FPN1的活性，从而改变铁的运转性能。其与FPN1相融，可以有效改变铁的活性，起到抑制作用。铁调素在不断增加的情况下，通过与FPN1有机结合，将铁阻挡在血液之外，这样体内的铁就会大幅降低，影响血红蛋白的表达。在Takahiro等[16]的研究中，健康人群铁调素水平为（14.4±16.2）ng/mL，维持性血液透析（MHD）患者的铁调素超出正常范围，高达（44.8±48.2）ng/mL。Lucile等[17]研究得出，对于功能性缺铁的CKD患者来说，血红蛋白和铁调素呈现明显的负相关，可若是在绝对性缺铁的情况下，铁调素表达处于下降状态。

3.3 铁调素表达的相关机制

（1）BMP6-HJV/SMAD信号通路，隶属于铁调素表达的一种重要形式。骨形态发生蛋白（bone morphogenetic proteins，BMPs）可诱导铁调素表达产生。BMP受体主要有Ⅰ型与Ⅱ型2种，在这2种受体的基础上BMP配体能作用于SMAD（similar tomotile against pentaplegic），从而起到改变铁调素的作用。BMPs和受体相互结合能产生SMAD复合物，这种复合物会进入到细胞核里，与DNA结合蛋白产生联系，通过目标基因作用于铁调素，进一步改变铁调素水平。（2）JAK/STAT信号通路，属于炎症与感染刺激铁调素表达的信号通路。炎症与感染时机体会形成多种细胞因子，这里以白细胞介素-6（IL-6）为代表，IL-6借助该信号通路来改变铁调素水平[10]，通过与特殊的受体结合激活JAK1/2，进一步作用于STAT3，使其磷酸化，会穿越到细胞核和铁调素基因启动子相融，从而促使铁调素基因的表达[18]。进一步研究证实，IL-22与抑癌蛋白M同样适用于这种信号通路，同样对铁调素起作用[19]。（3）铁调素调节蛋白Hemojuvelin（HJV），隶属于铁代谢调节蛋白。Pissia等[20]学者在2004年研究发现HJV基因，这是一次铁调素研究的里程碑事件。该蛋白对铁调素表达起到不可替代的作用，对铁调素的表达有双向作用，一方面能促进铁调素的表达，另一方在某种情况下也能抑制铁调素的表达。

3.4 铁调素调节的影响因素

3.4.1 铁状态

铁状态直接关系到铁调素的表达。具体影响过程是，肝脏铁储备與血循环里铁蛋白饱和度的双重效应会影响到铁调素基因，借助BMP6-HJV/SMAD信号通路完成。铁调素可能会更敏感反映不同铁状态，对预防及调节铁过载有重要意义。基于之前临床研究可知，血清铁蛋白与铁调素水平息息相关，其中，高铁蛋白患者的血清铁调素水平和血红蛋白浓度存在线性关系，对于CKD患者来说，若处在正常铁状态或功能性缺铁的情况下，铁调素表达会相应提高，但患者若在真正缺铁的情况下，铁调素表达会相应降低。

3.4.2 炎症

炎症因子IL-1、IL-6、干扰素γ可刺激铁调素病理性增加[10]。其中IL-6在STAT3信号通路的作用下会加强铁调素的表达作用，研究表明铁调素水平和IL-6水平存在线性关系，是典型的正相关性。所以，CKD患者存在的炎症会作用于铁调素，当炎症不太严重的情况下，干扰素γ与IL-1是影响铁调素的关键性要素[21]。有研究证实存在新的炎症信号通路，借助活化素B、BMP受体与SMAD诱导能改变铁调素[22]。

3.4.3 缺氧

氧是铁调素生成的必要条件之一，缺氧的状态下能有效阻碍铁调素的生成，从而使铁的生物利用度进一步提升。缺氧时，在诱导因子（HIF）的作用下会改变铁代谢以及红细胞生成。EPO会借助HIF-2α来改变肝脏和肾组织功能，HIF直接与羟化酶氧感受域（PHD）有关。在氧浓度适宜的情况下，PHD会作用于HIF-α，有利于其降解，这样EPO会相应增加，铁调素水平相应下降，结果导致铁生物利用与红细胞生成进一步提升[23～24]，血红蛋白进一步上升。

3.4.4 促红细胞生成素

EPO是影响铁调素表达的重要要素之一，其可以作用于骨髓造血系统，提升铁元素的需要量，借助一定的机制而使铁调素的表达下降，红细胞活性提升。转铁蛋白受体2（TFR2）是EPO受体复合物的组成部分之一，它对EPO受体运输功能及稳定性起到了极其重要的作用[25]。TFR2可通过转铁蛋白结合的铁将红细胞生成与铁调素调节连接起来，并根据可利用铁量调节EPO的反应性，以适应红细胞的生成。有研究表明，TFR2缺失信号增加，可降低BMP-SMAD通路的活性，使铁调素功能增强[26～27]。

4 小结与展望

铁调素是影响铁代谢的关键性要素，并能预测CKD患者疾病的进展及病死率[28]。调控的原理比较复杂，且很多要素都起作用，诸如铁状态、炎症、氧浓度等，患者铁代谢的情况是由上述因素综合作用导致。面对CKD发病率日益增长的趋势，CKD患者的并发症是临床治疗中面临的一大考验。值得注意的是，肾性贫血是治疗的关键，通过改善铁调素来治疗肾性贫血是医疗研究的新方向，这是肾性贫血治疗的一个趋势。在研究不断拓展后，铁调素相关通路已经基本清晰，不过通路间的关联性尚需要深入剖析商榷;在进行分析通路和因子间的关联过程中所得到的结论对后续铁调素表达的干预具有借鉴和参考意义。

参 考 文 献

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（收稿日期：2018-12-22 修回日期：2019-01-15）

（編辑：潘明志）