康柏西普玻璃体腔内注射治疗湿性年龄相关性黄斑病变效果观察

刘隽，梅妍

(云南省第一人民医院 昆明理工大学附属医院，昆明650032)

年龄相关性黄斑变性(AMD)是50岁或以上人群不可逆失明的主要原因[1]。在我国大约有500多万AMD患者，随着人口老龄化的发展，其发病率仍在上升[2]。根据视网膜的改变，AMD可分为干性和湿性，而后者更易引起严重视力丧失[3]。血管内皮生长因子(VEGF)是促进新生血管形成的重要因素，在ADM发病中发挥重要作用。抑制VEGF可有效抑制新生血管的形成，减少血管渗漏[4]。康柏西普是一种基因工程同源二聚体，是中国首个拥有全自主知识产权的新型VEGF融合蛋白。2016年8月～2018年6月，我们采用玻璃体腔内注射康柏西普治疗湿性AMD患者，进一步观察该药物治疗的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集云南省第一人民眼科就诊并经相关检查明确诊断的湿性AMD患者。纳入标准：①持续性视网膜内或视网膜下液，在基线处有或没有色素上皮脱离[5]；②既往无单克隆抗体和融合蛋白治疗病史；③接受治疗结束后至少随访3个月以上。排除标准：①视力低于指数；②存在视网膜血管瘤增生，存在可能在短时间内影响最佳矫正视力(BCVA)的任何其他眼部疾病；③眼内手术史，白内障手术除外；④既往有眼内光凝等治疗史；⑤有严重的重要脏器疾病。共选取湿性AMD患者96例102眼，男46例、女40例，年龄49～82(61.5±12.6)岁，病程为3～13(8.6±4.5)月，合并糖尿病14例、高血压16例、冠心病13例，有胸部手术史6例。其中10例13眼因失访退出，最终86例89眼纳入研究。本研究经云南省第一人民医院医学伦理委员会批准，患者均签署了知情同意书。

1.2 治疗方法 患者均行玻璃体腔内注射治疗。具体方法：在无菌层流手术室内，用复方托吡卡胺散大术眼瞳孔，采用表面麻醉，给予广谱抗菌滴眼液。应用10%聚维酮碘溶液消毒眼周皮肤、眼睑及睫毛，将无菌洞巾覆盖于眼部；应用无菌开睑器，滴入5%聚维酮碘滴眼液，等待90 s；以眼用生理盐水洗眼后，指导患者将视线移开注射部位；注射部位位于角膜缘后3.5～4.0 mm处，避免水平轴取位。采用29 G 1 mL注射器向眼球中心进针，缓慢推注药物康柏西普0.5 mg/0.05 mL，缓慢移除针头，术后给予广谱抗菌滴眼液。后续玻璃体腔注射轮换巩膜部位，以避免同一位置反复注射。每月1次，连续3个月为1个疗程。疗程结束后1个月，如出现以下情况则再次行康柏西普治疗1个疗程：①光学相干断层扫描(OCT)检测到黄斑中心曲线消失；②OCT检测下中央黄斑厚度(CMT)增加100 μm以上；③发现典型的脉络膜新生血管(CNV)；④在前一次注射后至少1个月，OCT检测到新的黄斑出血或持续性黄斑积液。

1.3 疗效观察方法 每针注射后1个月和总治疗结束后3个月，行BCVA、眼底检查、OCT和眼底荧光血管造影(FFA)等，观察治疗前后BCVA和CMT变化，记录患者治疗次数、视力改善(最终视力提高5个以上字母)及并发症情况。

2 结果

2.1 湿性AMD患者治疗前后BCVA和CMT变化 与注射前比较，注射后各时点BCVA增加、CMT降低(P均<0.05)。见表1。

表1 86例89眼湿性AMD患者治疗前后BCVA和CMT变化

注：与注射前比较，*P<0.05。

2.2 湿性AMD患者治疗次数与视力改善情况 89眼治疗次数为(3.92±1.28)次，最终视力提高5个以上字母67眼(76.40%)，22眼(23.60%)视力无显著提高。其中，视力提高5个以上字母，1次注射后25眼(28.09%)、2次注射后16眼(17.98%)、3次注射后15眼(16.85%)、4～6次注射后8眼(8.99%)、7～9次注射后3眼(3.37%)。

2.3 湿性AMD患者治疗后并发症情况 86例患者在治疗和随访期间，均未观察到严重并发症；其中，3例注射后出现轻度结膜下出血，2～3周自行消失。

3 讨论

VEGF家族具有VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盘生长因子(PIGF)5个成员[6]，是目前公认的AMD主要致病因子[7]。因此，抗VEGF的靶向药物对AMD具有一定效果。抗血管生成药物分为单克隆抗体和融合蛋白两种类型，单克隆抗体包括雷珠单抗和贝伐单抗，融合蛋白包括阿柏西普和康柏西普。

康柏西普是中国首个具有完全自主知识产权的生物类新药，能同时与VEGF-A、VEGF-B和PIGF结合发挥生物学效应[8]。康柏西普是由VEGF受体1的细胞外结构域2和VEGF受体2的细胞外结构域3和4与人免疫球蛋白G1的Fc部分组合的融合蛋白，通过阻断VEGF家族蛋白，对VEGF源性眼内疾病发挥治疗作用。研究表明，玻璃体腔内注射康柏西普可成功预防非人灵长类动物模型的病灶生长和CNV渗漏[9，10]。Wang等[11]在随机、双盲及多中心研究中招募了122例湿性AMD患者，发现康柏西普3个月治疗疗程时的BCVA增幅远超过12个月治疗疗程。本研究结果显示，1次、3次、3～5次和6～9次治疗后患者视力提高5个以上字母的比例分别为28.09%、16.85%、8.99%和3.37%，其中1次和3次治疗的有效率远高于3次以上治疗者。究其原因，可能与不同患者VEGF作用亚型、对药物的应答时间和药物代谢有一定关系。许多研究显示，融合蛋白优于单克隆抗体，其能够减少注射次数和CMT[12，13]。但是，也有研究显示了不同的结果。Cai等[14]对30例30眼和28例30眼湿性AMD患者分别行玻璃体腔内注射雷珠单抗或康柏西普康柏0.5 mg，每月1次、连续3次；结果发现，每次注射后1个月，两组BCVA都随CMT降低而降低，两组BCVA和CMT变化差异无统计学意义。本研究显示，与注射前比较，注射后各时点BCVA增加、CMT降低；89眼治疗次数为(3.92±1.28)次，最终视力提高5个以上字母67眼(76.40%)，且无严重并发症。这表明玻璃体腔内注射康柏西普可以控制和稳定病情、改善患者的视力，治疗湿性AMD是有效和安全的。但本研究随访时间相对较短、样本量较小，仍需要进一步的前瞻性随机双盲试验来证实其与单一药物类别和不同融合蛋白药物在不同疾病方面的疗效和安全性差异。