玻璃体腔注射雷珠单抗与激光光凝治疗糖尿病性黄斑水肿有效性的Meta分析

秦学维 王利民 姚贤凤 陈梅 郑开金 郑丽

糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病(diabetic mellitus,DM)患者最为常见和严重的微血管并发症之一，是欧美国家成年人致盲的首要原因[1]。自2011年起我国糖尿病患病人数位居全球第一，目前我国有DM患者约 1.2 亿，DM前期人群约 5 亿[17]。国外有研究显示DM病程每增加 5 年，患DR的风险性将增加 1.98 倍[2]。DR不仅严重影响患者生活质量，由此产生的高昂医疗费用也给社会造成了极大的经济负担，已成为全球性的重大公共卫生问题[3]。糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema，DME)是DR最常见的一个临床表现，是引起早期糖尿病患者视功能损害的主要原因，且治疗棘手。

目前针对DME主要的治疗方法包括药物口服、激光光凝、抗VEGF药物以及激素制剂的玻璃体腔植入等[4]。激光光凝是治疗DME的经典方法，ETDRS研究显示采用该治疗方式可将视力进一步严重下降的风险降低50%[5]。大量的研究表明糖尿病患者视网膜内以及玻璃体腔的VEGF因子呈现高表达，且VEGF因子高表达是导致DME的重要原因[6-8]。基于此，抗VEGF药物广泛用于DME的治疗，雷珠单抗是最早的眼局部抗VEGF制剂。本研究旨在通过对比传统的视网膜光凝术与目前广泛应用的玻璃体腔注射雷珠单抗两种治疗DME的方案的疗效及安全性进行分析，为临床治疗方案选择及临床试验研究提供依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

检索PUBMED，EMBASE,ClinicalTrials.gov，Cochran对照试验登记中心，CNKI，中国生物医学文献数据库有关玻璃体腔注射雷珠单抗与视网膜激光光凝对比治疗DME的随机对照试验检相关文献。检索截止日期为2019年04月。英文检索式：diabetic macular edema, DME, ranibizumab and lucentis.中文检索式：①“糖尿病性黄斑水肿”AND“治疗”；②“糖尿病性黄斑水肿”AND“lucentis”OR“Ranibizumab”；③“糖尿病性黄斑水肿”AND“激光”。

1.2 纳入排除标准

文献纳入标准：(1)限定研究类型为随机对照试验(RCT)；(2)随访时间大于6个月；(3)研究纳入患者的最小年龄大于18岁；(4)干预方式为：独立采用玻璃体腔注射雷珠单抗联合假激光治疗或者独立行视网膜激光光凝加假玻璃体腔注射治疗，排除联合治疗的患者；(5)结果变量至少有一个与本次分析的主要结局指标相同。排除标准：(1)会议摘要；(2)数据不完全以及多次发表的文献。

1.3 结果指标的测定

(1)视力：所有研究的视力均为最佳矫正视力(BCVA)：视力改善的判定标准为ETDRS视力表辨识增加15个字母或以上。(2)黄斑水肿：采用OCT检查测量黄斑中心凹区域的厚度(CMT)。(3)安全性指标：心肌梗死，心绞痛。

1.4 文献筛选

采用Endnote软件对检索得到的文献进行管理，通过限定文章第一作者、论文发表时间、论文标题去除重复文献，再通过详细阅读摘要进一步筛选文献，将有可能纳入的文献均通过仔细阅读全文的方式按照纳入排除标准严格筛选文献。

1.5 数据提取

由两位人员各自独立进行数据提取，对具有争议的内容双方进行讨论以获取一致结论。本次研究最终提取内容包括：作者信息、课题研究年份、课题研究设计、研究持续时间、受试者数量、眼数、受试者年龄以及性别、研究的纳入标准、以ETDRS字母表表示的BCVA、CMT的平均变化值、干预方法(雷珠单抗玻璃体腔注射、视网膜激光光凝)、研究随访时间、并发症。

1.6 偏倚风险评估

由两位评论员按照Cochrane协作组的偏倚风险评估工具即Cochrane干预性系统评价手册第8章的内容进行评估[9]。

1.7 统计分析

运用Review Manager 5.3软件进行数据合成分析。对于二分类变量如BCVA采用RR(风险比)进行测量，对于连续性变量如CMT采用MD(平均差异)测量。采用异质性分析用于需要合并的数据，以权重代表每篇文章样本量的多少，根据I2及P值决定是否进行Meta以及效应量合成的模型。随机效应模型以及固定效应模型的选用标准根据组间异质性大小决定。根据合并后的效应量判断治疗差异有无统计学意义并计算出RR、MD的95%可信区间。

2 结果

2.1 检索结果

初检共检索出368篇文献，去除171篇重复文献，通过阅读文献标题及摘要排除不符合文献174篇，通过阅读全文排除11篇非RCT文献，1篇采用安慰剂做对照的RCT文献，4篇激光光凝联合玻璃体腔穿刺注药文献，最终纳入7篇RCT文献[10-16]，总共包括1012名患者，雷珠单抗单药玻璃体腔注射组525名，525只眼，光凝组487名，487只眼。7篇文献及文献的偏倚风险评估结果见表1。

2.2 结果分析

2.2.1最佳矫正视力(BCVA)的分析

6组研究报道的BCVA为二分类变量，1组研究报道的BCVA为连续性变量。最终有6个研究纳入了BCVA变化的效应量合并，I2=45%，P=0.11，采用随机效应模型进行分析。随访至6个月，雷珠单抗组与光凝组比较，两组视力改变差异具有统计学意义(RR 2.35,95%CI，1.69～3.62，P<0.0001)(图1)，即雷珠单抗组较光凝组视力提高更加明显。

表1 纳入文献偏倚风险评估表

H: high risk; L: low risk; U: unclear risk

图1 玻璃体腔穿刺注射雷珠单抗与视网膜激光光凝后BCVA比较的Meta分析

2.2.2CMT变化的分析

3组研究报道了CMT的变化情况，且对治疗前后CMT进行了很好的比较，I2=0%，P=0.58，不存在组间异质性，运用固定效应模型进行分析。随访至6个月，雷珠单抗组与光凝组与比较，两组CMT改变差异具有统计学意义(MD -46.22,95%CI，-71.06～-21.38，P=0.0003)(图2)，即雷珠单抗组对于CMT降低较光凝组效果更加明显。

图2 玻璃体腔穿刺注射雷珠单抗与视网膜激光光凝后CMT变化的Meta分析

2.2.3心血管事件

Mitchell 2011研究中，雷珠单抗组出现了2例心绞痛，1例心肌梗死，此外还包括8例血栓栓塞事件其中2例为肺栓塞。光凝组出现了2例血栓栓塞事件。

3 讨论

DR是DM患者最常见的微血管并发症之一，而视网膜水肿尤其是DME是DR的主要并发症之一，也是非增殖期DR患者视力威胁的主要原因。众多的研究表明血液和组织中的高糖环境刺激促新血管新生因子大量产生是DR发生发展的重要机制，VEGF是目前已知的最关键的新生血管生成因子。采用雷珠单抗抗VEGF治疗越来越多的运用于DME患者，为客观评价这一治疗方式的疗效及安全性，本研究选择了视网膜激光光凝这一经典的治疗方式作为干预对照组。并对国内外公认的数据库进行检索，治疗随访时间限定为6个月，雷珠单抗组与光凝组相比较，BCVA提高以及CMT变化差异均有统计学意义。

本研究仍然存在一定的局限性：(1)纳入研究的数量较少，样本量有一定的限制；(2)纳入研究的漏斗图形态分布趋势不明显，不能完全排除文献的发表性偏倚，特别是那些非中英文文献；(3)异质性的潜在因素是不同的试验持续及随访时间不同，但均满足随访6个月的条件；(4)纳入研究中的混杂因素较多，如DME类型及分级、DM的病程、患者基础疾病的治疗情况、激光光凝参数等。据此，在进行BCVA数据分析时，本次研究运用随机效应模型进行效应量的合并，以使得出的结果更加保守可靠。

DME的治疗方法较多，激光光凝术一直作为有效的治疗方案用于临床治疗，但是近年来随着对于药物的不断研究以及临床的广泛使用，抗VEGF药物雷珠单抗的疗效逐渐被认可，本次研究综合多个高质量的RCT试验结果表明玻璃体腔穿刺注射雷珠单抗治疗DME在视力改善以及黄斑水肿方面作用均优于单纯视网膜激光光凝治疗。基于目前的研究结果，建议接下来的临床研究应根据雷珠单抗的注射间隔时间和激光光凝术间隔时间等进行试验设计，进行进一步的验证。