重新认识阿尔兹海默病

石楠

2015年，70岁的美国退休教授莎莉开始出现健忘、交流困难等症状，并且情况越来越严重，远远超过正常衰老的变化。当莎莉第二次忘记去学校接孙子时，她知道自己出了问题。经过脑部影像检查、基因检测和神经心理学评估后，莎莉被诊断患有阿尔兹海默病。这让她感到绝望。

不久之后，莎莉的丈夫在广播节目中听到，加州大学洛杉矶分校的神经学家戴尔·布莱德森正在试验一种旨在逆转早期阿尔茨海默病的新治疗方案。这对夫妇立刻联系了布莱德森。布莱德森从事阿尔兹海默病研究已近30年。基于自己长期的研究，他认为阿尔茨海默病是由一系列扰乱人体细胞自然更新过程的因素引发的。这些不良因素包括慢性压力、缺乏锻炼和恢复性睡眠、霉菌毒素和高脂肪饮食等，其中很多都与我们的生活方式有关。

逆转认知衰退

2016年春天，莎莉在布莱德森的指导下接受了一套全面的评估，包括血液和基因测试、在线认知评估等。核磁共振成像（MRI）结果表明，她的海马体（调节记忆的大脑区域）严重萎缩，低于86%的同龄人。其他测试也揭示了可能导致她认知障碍的风险因素，如高浓度的霉菌毒素和高水平的空腹胰岛素。

布莱德森用计算机算法处理了所有检测结果，得出一个多达36项的个性化治疗方案。这一治疗方案并不包括任何药物，看起来更像某种健康指南：每晚睡8个小时、从晚上开始禁食14个小时、减少碳水化合物的摄入、增加蔬菜摄入、服用维生素补充剂以及增加锻炼等。

一开始，莎莉对这份不同寻常的治疗方案感到不知所措，但她严格遵循其中的要求，并很快将它们融入日常生活中。不久后，莎莉感受到了明显的改善：恢复了与人流畅谈话的能力，头脑不清醒的情况也越来越少。

其实，莎莉的好转并非孤例。根据布莱德森的报告，他的治疗方案帮助多名早期阿尔兹海默病患者逆转了认知衰退的症状。布莱德森认为，阿尔兹海默病的发生与发展和多种代谢机制相关，目前他已经发现了36种机制。虽然每种机制本身不足以使大脑功能退化，但它们加在一起会产生累积效应，破坏神经连接。正常情况下，神经突触形成和破坏活动处于动态平衡状态，但这种累积效应会扰乱脑部神经的微妙平衡，引发认知衰退。

与此同时，布莱德森一直在美国各地巡回演讲，向学术界和大众宣传自己的治疗方法。他的做法引发了不少争议。一些科学家认为，这套方法并没有通过安全性和有效性验证，他不应该鼓励患者去尝试不确定的疗法。

尽管如此，很多科学家并没有否定布莱德森的基本思路：阿尔兹海默症可以通过改变生活方式而得到缓解甚至逆转。这一思路的前提是，现代人的一些不良生活方式与变异的基因或增长的年龄一样，都是导致阿尔兹海默病的罪魁祸首。越来越多的证据表明，我们可能终于找到了正确的思路。

“老年痴呆”的元凶？

阿尔茨海默病俗称“老年痴呆”，是一种发病进程缓慢、随着时间不断恶化的神经退行性疾病。它是所有痴呆症中最主要的类型，超过90%的患者为65岁以上的老人。衰老是阿尔兹海默病最主要的风险因素，患病的风险会随着年龄的增长而增加。据估计，在90岁以上的老人中，有40%的人可能患这种疾病。

一些研究发现，在最初的痴呆症状出现前十多年，阿尔兹海默病患者的大脑就已经开始发生变化。随着病情发展，患者首先出现认知功能衰退，然后出现情绪和行为问题。当病情发展到一定程度后，患者会逐渐丧失身体机能，最终死亡。

目前尚无任何药物或疗法能真正有效治疗阿尔兹海默病。现有的药物只能暂时缓解认知衰退，但无法抑制病情的发展。更令人沮丧的是，迄今为止绝大多数针对阿尔兹海默病的药物研究都以失败告终。而这些药物研究大都瞄准了阿尔茨海默病的一个关键特征：淀粉样蛋白。

阿尔茨海默病患者的大脑有两个重要的病理特征——β-淀粉样蛋白沉积和神经缠结。20世纪90年代，有科学家提出：淀粉样蛋白的过分堆积可能是导致阿尔茨海默病的根本原因。这一假說得到了很多学者的认同。许多制药公司也竞相开发针对淀粉样蛋白斑块形成的药物，希望它们能改善患者的大脑功能。

β-分泌酶1（BACEl）是合成β-淀粉样蛋白的关键酶。几家公司已经开发出抑制BACE1的产品，但目前一些BACE1抑制剂的临床试验结果并不乐观：有的药物似乎引发了严重的不良反应;有的尽管能降低β-淀粉样蛋白水平，但参与者的症状却并没有明显改善。也有一些制药公司研发出了另一类药物，它们不是用于阻止淀粉样蛋白的产生，而是可以分解淀粉样蛋白。目前这些药物也还在试验中，其中只有一种显示出了改善认知衰退的效果。

这些试验结果让人忍不住反思：淀粉样蛋白真的是造成阿尔茨海默病的罪魁祸首吗？近年来，越来越多的科学研究显示，淀粉样蛋白与阿尔茨海默病的关联并非我们之前想象中的那样密切。大量人体解剖案例显示：随着年龄增长，很多人的脑部都会出现淀粉样蛋白斑块和神经缠结，但只有少数人出现了认知减退的症状。

现在，越来越多的科学家认为，我们之前可能过于关注淀粉样蛋白，而忽视了其他重要的影响因素。近年来，许多观察性研究发现：遗传、疾病、不健康的生活方式以及心理问题等多个方面的因素都可能影响阿尔兹海默病的发生和发展。这些因素或许不是引起阿尔兹海默病的直接原因，但它们可能会通过一系列生理机制增加阿尔兹海默病的发病概率，缩短其发展进程。换句话说，如果我们能控制这些风险因素，也就有望预防和缓解阿尔兹海默病。

治疗新思路

实际上，除了衰老和遗传因素之外，阿尔兹海默病的很多风险因素都可以通过各种医疗或非医疗手段得以控制。2017年，权威医学杂志《柳叶刀》发表的一篇文章总结了一系列相关研究，罗列出阿尔茨海默病的多种可控风险因素——抑郁、肥胖、缺乏体育锻炼、吸烟、高血压、糖尿病以及缺乏教育，最后的结论是：改善这些风险因素可以预防全球超过三分之一的痴呆症病例。

2015年，芬兰科学家对1200多名有认知能力下降风险的老年人进行了研究。该研究发现，体育锻炼、合理饮食、脑力锻炼、社交活动，以及加强对血管和代谢风险因素的監测，可以让老年人更好地保持精神敏锐度，延缓认知衰退。在这项研究的基础上，美国阿尔茨海默病协会于2018年启动了一项为期两年的大型研究，以探究生活方式干预是否能预防老年痴呆。从事该项目研究的科学家认为，如果我们能通过这种方式阻止病情恶化，减缓阿尔兹海默病和其他痴呆的进展，那将是一个很大的成功。

这些研究也促使一些医生改变了临床治疗的思路。他们不再将注意力只集中于阿尔兹海默病本身，而开始更多地关注导致这种疾病的其他健康问题。例如用药物来帮助患者降低血压、控制胆固醇，或者建议患者进行锻炼或通过改变饮食来改善代谢问题等，进而改善大脑健康。医生们发现，这样的策略似乎更有助于延缓阿尔兹海默病的发展。

科学家认为，对抗阿尔兹海默病需要更精细、更个性化的治疗方案。美国阿尔茨海默病预防诊所的医生就是这样做的。他们会根据患者的身体检查、认知评估和脑部扫描等多项检查结果，综合分析遗传基因、身体脂肪、胆固醇含量和葡萄糖代谢等信息，为每位患者提供详细、个性化的风险评估。然后，根据每位患者的不同风险因素开“处方”，其中不仅包括处方和非处方药物，还包括关于加强锻炼、提高睡眠质量、减轻压力等方面的建议和指导。很多患者忠实地遵循了这一程序，他们的一些重要认知功能确实得到了改善。

越来越多的成功案例让许多医生和研究人员备受鼓舞，他们看到了阿尔兹海默病新疗法的曙光。2018年9月，该领域的一些专家从美国各地汇聚到芝加哥，分享他们的临床经验，探讨哪些方法最有效，并试图为预防老年痴呆症奠定基础。但该领域仍处于起步阶段，还需要大量研究来填补空白。

或许，我们可以期待，在不久的将来，阿尔茨海默病可能会变成像糖尿病或心脏病一样可控的慢性疾病：即使不能治愈，也可以通过适当的治疗和生活方式的改变来延缓病情发展、减轻症状，使患者不至于因疾病丧失重要的功能，从而过上更有质量的生活。

（责任编辑 何若雪）

牙龈病菌可能引发阿尔兹海默病

最新的科学研究发现，一种导致牙周炎的口腔细菌——牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonasgingiva凰，以下简称“牙龈菌”）也可能引发阿尔兹海默病。一系列研究揭示了这种细菌是如何从口腔侵入大脑，并通过毒素破坏神经的。

在一项实验中，在分析了54名阿尔茨海默病患者的大脑后，研究人员发现，96%的患者脑中含有牙龈茵分泌的毒素——牙龈茵蛋白酶。科学家还在阿尔兹海默病患者脑组织中检测到了牙龈菌的DNA。

在多项动物实验中，研究者发现：牙龈菌能从小鼠的口腔移动到大脑中，入侵与阿尔兹海默病相关的大脑区域，引发炎症;牙龈菌蛋白酶会分解脑部的某些蛋白质，造成神经损伤;牙龈茵感染会导致脑部出现神经缠结和淀粉样蛋白斑块，这是阿尔兹海默病的典型特征。

牙龈菌是引发牙周炎的最主要致病菌，过度繁殖的牙龈菌可造成牙龈肿痛、出血，严重时造成牙齿脱落。有研究表明，牙齿脱落较多的人更容易患阿尔兹海默病。牙龈菌毒素及其引起的炎症会破坏口腔内壁，这可能会使口腔细菌进入血液和其他器官。研究人员认为，这就是牙龈菌入侵大脑的开端。

脑部血管和脑组织之间存在一层致密的血脑屏障，它能阻止绝大多数病菌和有毒物质进入脑细胞。但是牙龈菌可以侵入白细胞和血管内壁细胞，因此科学家推测，它也许能够穿过血脑屏障。牙龈菌也可能先感染口腔附近的脑神经，然后从一个神经元蔓延到另一个神经元，最终对大脑的关键区域造成损伤。

值得注意的是，当牙龈菌入侵小鼠大脑后，大脑中的淀粉样蛋白增加。过去，科学家认为，淀粉样蛋白是造成阿尔兹海默病的元凶。但近年来，越来越多的研究显示，淀粉样蛋白很可能在大脑免疫中起着重要作用。2016年，科学家发现，当他们将细菌注射到阿尔茨海默病模型小鼠的大脑中时，小鼠大脑在一夜之间围绕着细菌细胞形成大量淀粉样蛋白斑块。由此可见，淀粉样蛋白似乎具有防御细菌的功能。而此次研究进一步证实了这一点。

此次研究也印证了科学家此前提出的理论：淀粉样蛋白累积是大脑对损伤的关键反应，而不是引发损伤的因素。换句话说，淀粉样蛋白斑块只是阿尔兹海默病的症状，而非病因。这是进一步认识到感染和炎症可能是阿尔茨海默病的核心的转折点。不过，这个新假设还处于旱期阶段。虽然目前已经证实，牙龈菌感染是引发阿尔兹海默病的一个原因，但我们仍不知道它是导致这种疾病的唯一原因还是几个因素之一。

即便如此，这些研究足以提醒我们注意保持口腔卫生，通过预防牙周疾病来减少患阿尔兹海默病的可能性。但一些科学家希望更彻底地阻止甚至逆转阿尔茨海默病。一家公司开发了一种能阻断牙龈菌蛋白酶的药物。研究发现，给感染牙龈茵的老鼠服用这些药物可以减轻大脑感染，停止淀粉样蛋白的产生，减少大脑炎症，甚至挽救受损的神经元。这为将来治疗或预防阿尔兹海默病带来了希望。

运动防痴呆

大量研究表明，运动有助于保持认知能力，预防阿尔兹海默病和其他痴呆症。

一项初步研究对65名患有轻度认知障碍和糖尿病前期的志愿者进行了观察，结果显示：在进行了6个月定期高强度有氧运动后，他们的一系列基本认知功能增强了。脑部扫描显示：他们大脑最易受阿尔茨海默病影响区域的血流量明显增加，连神经纤维的缠结（阿尔兹海默病的重要特征）也减少了，这意味着其大脑萎缩的情况得到了改善，目前没有任何药物可以达到这种效果。

这项研究已经扩展成一个大型试验。美国多家研究机构参加了这一项目，希望能招募300名65～89岁有轻度认知障碍的老年人参与试验，以研究他们是否可以通过锻炼来提高认知能力。

一项最新研究揭示了运动有益大脑的原因：这可能与一种“运动激素”有关。在运动时，我们的肌肉会分泌一种名为“鸢尾素”的肽类激素。科学家发现，阿尔茨海默病患者体内的鸢尾素水平比健康人低。在动物实验中，研究人员阻断了小鼠大脑的鸢尾素，导致其学习和记忆缺陷，并通过让小鼠运动或直接注射鸢尾素逆转了这种影响。