机器人辅助胸腔镜食管癌切除术对比传统胸腔镜食管癌切除术的安全性与有效性的系统评价与Meta分析△

金大成，苟云久，于珺，柏启洲，贺生亮，郭天康，杨克虎,,5#，姚亮*，刘荣

甘肃省人民医院1胸外科，3临床循证医学研究所，兰州 730000

2甘肃中医药大学临床医学院，兰州 730000

4兰州大学循证医学中心，兰州 730000

5甘肃省循证医学与临床转化重点实验室，兰州 730000

食管癌是消化系统较常见的肿瘤之一[1]。食管切除术被认为是食管癌最有效的治疗方法。近10年来，随着食管切除术微创技术的发展[2-5]，许多医疗机构已证实，传统视频辅助微创食管切除术（conventional video-assisted minimally invasive esophagectomy，M IE）是安全有效的且可以减少病死率的手术方式[6-11]，可以减少术中胸腔内脏器的损伤[4-5,9]。然而，在临床实践中发现M IE有一定的局限性，如传统的胸腔镜食管切除术的“二维”成像及局限性视野，可能会影响术者的手眼协调。在遇到更加复杂、狭窄的解剖区域时，手术难度进一步增加[12]，同时传统的胸腔镜技术操作复杂及学习时间过长也同样限制了这项技术的临床应用和进一步发展。

机器人辅助微创食管切除术（robotic-assisted minimally invasive esophagectomy，RAM IE）在食管癌微创领域是一项新兴技术。Kernstine等[13]在2004年报道了第1篇关于机器人辅助下食管癌切除术的文章。目前已经有许多研究结果证实，RAM IE在食管切除术中是安全的，评判术后疗效安全有效[14-19]。RAM IE的虚拟现实（virtual reality，VR）成像技术，为术者提供了“三维”浸入式环境。理论上可以缓解术中狭窄操作空间的困难度，可以使术者的操作更加高效。然而，存在造价高、用时长以及术者术中触感缺乏等缺点，RAM IE在技术优化方面需要进行更多的改进[20-22]。迄今为止，还没有关于RAM IE与M IE的随机对照研究与系统评价发表，仅有一些回顾性的病例对照研究[23-29]。基于这些回顾性研究，本研究进行了Meta分析，评估了RAM IE与M IE术后结局指标的安全性与有效性。

1 资料与方法

1.1 文献检索

计算机检索PubMed、荷兰医学文摘（EMBASE）、Cochrane Library和中国生物医学文献数据库（CBM），搜集RAM IE与M IE治疗食管癌的相关临床研究，检索时限为建库至2017年12月。此外，手工检索相关文献作为补充。检索采用主题词与自由词结合的方式，中文检索词包括食管癌、食管切除术、机器人辅助、机器人、腔镜、胸腔镜；英文检索词包括esophageal neoplasm、neoplasm、esophageal、esophagus neoplasm、esophagus neoplasms、cancer of esophagus、esophagus cancer、esophagectomy、oesophagectomy 和 robot*。纳入标准：①研究类型为病例对照研究、原始研究；②研究对象为食管癌患者；③干预措施为RAM IE和M IE；④RAM IE与M IE进行比较后至少报告一种结局指标。排除标准：文献质量评价量表（newcastle-ottawa scale，NOS）质量评分＜7分。

1.2 文献筛选、数据提取和偏移风险

两名研究人员独立筛选文献并提取数据，并进行讨论。数据提取主要包括：①一般情况，包括作者、发表时间、国家等；②结局指标，包括手术时间、术中出血量、术后住院时间、淋巴结清扫情况、术后病死率、R0（切缘在显微镜下观察无肿瘤细胞）切除率、并发症的发生情况等。手术时间包括总手术时间和胸部手术时间，病死率统计时间为术后30天内。如果纳入文献数量大于10篇则需要进行发表偏倚的评估[30]，而本研究纳入文献少于10篇，所以无需进行发表偏倚的评估。

1.3 统计学方法

采用R3.4.2软件进行Meta分析，二分类变量采用比值比（odds ratio，OR）及95%置信区间（confidence interval，CI）表示，由于效应量较小，所以数据分析均采用随机效应模型。连续性变量采用平均偏差（mean deviation，MD）作为效应指标，各效应量均以点估计值及95%CI表示。P＜0.05为差异有统计学意义。在纳入研究中，若仅有中位数及范围，则采用Hozo等[31]提供的方法评估均数（mean value，mean）和标准差（standard deviation，SD）。研究的统计异质性通过I2定量判断，I2＜25%表示异质性低，I2＞50%表示异质性高。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初步检索获得754篇文献，剔除重复文献83篇，保留671篇；在详细阅读标题、摘要后剔除584篇，保留87篇；阅读全文排除80篇，其中非机器人研究30篇，非RAM IE与M IE比较45篇，非原始研究3篇，非人类研究1篇，结局指标无法提取1篇，最后保留7篇文献的研究类型为病例对照研究且为原始研究。

2.2 纳入研究的基本特征及偏移风险结果

纳入7篇文献均为病例对照研究，其中英文文献6篇，中文文献1篇，共纳入患者1840例，其中行RAM IE 920例，行M IE 920例。纳入文献的偏移风险评估均采用NOS评分表进行评估，文献NOS质量评分均≥7分。（表1）

2.3 Meta分析结果

2.3.1 淋巴结清扫情况 7项研究报告了术中淋巴结的清扫情况。Meta分析结果显示，接受RAM IE的患者与接受M IE的患者淋巴结清扫数量比较，差异无统计学意义（MD=0.98枚，95%CI：-0.63～2.59，P＞0.05）；7项研究之间的异质性高（I2=53%）（图1A）。

2.3.2 总手术时间 4项研究报告了手术时间。Meta分析结果显示，接受RAM IE的患者和接受M IE的患者总手术时间比较，差异无统计学意义（MD=-9.06 min，95%CI：-33.75～15.63，P＞0.05）；4项研究之间的异质性高（I2=53%）（图1B）。

2.3.3 胸部手术时间 4项研究报告了胸部手术时间。汇总数据结果显示，接受RAM IE的患者平均胸部手术时间较接受M IE的患者长21 min。Meta分析结果显示，接受RAM IE的患者和接受M IE的患者胸部手术时间比较，差异无统计学意义（MD=21.48 min，95%CI：-11.46～54.42，P＞0.05）；4项研究之间的异质性高（I2=85%）（图1C）。

2.3.4 术中出血量 5项研究报告了术中出血量。Meta分析结果显示，接受RAM IE的患者和接受M IE的患者术中出血量比较，差异无统计学意义（MD=-19.60 ml，95%CI：-41.29～2.08，P＞0.05）；5项研究之间的异质性低（I2=0）（图1D）。

2.3.5 术后住院时间 5项研究报告了术后住院时间。Meta分析结果显示，接受RAM IE的患者和接受M IE的患者术后住院时间比较，差异无统计学意义（MD=-1.95 d，95%CI：-5.00～1.10，P＞0.05）；5项研究之间的异质性高（I2=72%）（图1E）。

2.3.6 R0切除率 4项研究报告了R0切除率。Meta分析结果显示，接受RAM IE的患者和接受M IE的患者R0切除率比较，差异无统计学意义（OR=1.11，95%CI：0.68～1.79，P＞0.05）；4项研究之间的异质性低（I2=0）（图1F）。

2.3.7 术后30天病死率 6项研究报告了术后30天病死率。Meta分析结果显示，接受RAM IE的患者术后30天病死率高于接受M IE的患者，差异有统计学意义（OR=1.80，95%CI：1.03～3.14，P=0.04）；6项研究之间的异质性低（I2=0）（图1G）。

2.3.8 术后并发症的发生情况 5项研究报告了术后并发症的发生情况。Meta分析结果显示，接受RAM IE的患者和接受M IE的患者术后总体并发症的发生率比较，差异无统计学意义（OR=0.79，95%CI：0.46～1.38，P＞0.05）。此外，肺炎、声带麻痹、心律不齐、乳糜胸、脓胸和吻合口瘘的发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

表1 7篇文献中1840例食管癌患者的基本特征

表2 RAM IE和M IE术后并发症发生率比较的Meta分析

图1 接受RAM IE的患者和接受M IE的患者结局指标的Meta分析结果

3 讨论

近10年，越来越多的医疗机构报道了RAM IE的临床应用，逐渐完善和发展了RAM IE技术。据了解，本篇为第1个将RAM IE与M IE的术后短期结局指标进行比较评价的Meta分析。Meta分析结果显示，接受RAM IE的患者和接受M IE的患者的淋巴结清扫比例、总手术时间、胸部手术时间、术中出血量、术后住院时间、R0切除率和术后并发症发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；接受RAM IE的患者术后30天病死率高于接受M IE的患者（P＜0.05）。虽然接受RAM IE的患者短期病死率略高于接受M IE的患者，但考虑纳入患者数量有限及样本选择可能存在偏倚，就本研究而言，两种手术方式的安全性与有效性没有差异。

食管癌患者通常在喉返神经周围的淋巴结处有较高的肿瘤转移率。因此，做到彻底的淋巴结清扫，在食管切除术中是十分重要的。在清扫淋巴结过程中，最具有挑战性的部位是左侧喉返神经区域的淋巴结。近年来，许多有关提高术中喉返神经暴露水平和减少喉返神经损伤的文章发表。虽然情况有所改善，但怎么使用传统胸腔镜切除左侧喉返神经淋巴结仍然困扰着许多手术医师。这种情况下，高质量的解剖暴露水平十分重要。虽然本篇Meta分析结果显示接受RAM IE的患者和接受M IE的患者淋巴结清扫比例比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但是有3项研究证实了RAM IE可以在喉返神经区域清扫更多数量的淋巴结[23-24,29]。Chao等[24]的研究显示，在不增加喉返神经麻痹和肺部并发症发生率的前提下，RAM IE的淋巴结清扫率仍然很高。尽管淋巴结清扫数目在Meta分析结果中两组并未体现明显差异，但RAM IE在临床实践当中的应用的确存在优势：第一，与传统腔镜的二维视野相比，机器人摄像头提供三维自控放大视野成像技术，可以让上纵隔的可视程度更好；第二，即使在复杂、空间局限的解剖结构中，RAM IE可以为术者提供更加直观的视野；第三，由操作者控制的机器人3号臂提供的稳定性及牵拉的可控性，可以进行更安全、有效的淋巴结清扫。

本篇Meta分析结果显示，两种手术方式的总体手术时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。Weksler等[26]的研究显示，在食管癌根治术中，微创胸部手术与开放手术不同，由于切皮范围小，故可以更快的投入胸腔操作当中，RAM IE的手术时间可能并没有明显延长。大多数文章都将总体手术时间作为主要指标进行观察并讨论，并且都提示机器人辅助与传统腔镜的总体手术时间差异有统计学意义，且机器人用时更长[32-33]。但是要考虑不同文献对手术时间的定义并不完全一致。从纳入的研究中提取的数据来看，由于手术时间段的划分不同，手术时间可能存在差异。首先，RAM IE的开机时间是否算入手术时间存在争议，在本篇Me-ta所纳入的研究中并未提该细节，所以这一部分可能存在偏倚；其次，机器人辅助外科系统的学习时间长短以及外科医师自身经验的多少，可能是导致RAM IE使用者之间出现差异的重要因素[34]。在外科手术中，术中出血量也是一项非常重要的指标。本篇Meta分析结果显示，两种手术方式的术中出血量比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。但是需要考虑精确地测量术中出血量的困难。大部分的术中出血量，由外科医师估计得出。外科医师主观性因素造成的术中出血量的测量值与真实值之间的差异不容忽视。纳入本篇Meta分析的文献中，只有4项研究提到总手术时间，5项研究提到术中出血量，患者的样本量过小，可能无法得出准确的统计学结果。因此，有必要进行一些高质量的随机对照研究来解决这些问题。

术后30天病死率是一项安全性指标。本研究结果显示，接受RAM IE的患者术后30天病死率高于接受M IE的患者。然而，统计学上的差异不能充分证明其临床价值。这可能与纳入的7篇研究所占权重差别过大。与其他纳入研究的样本量相比，Weksler等[27]研究的样本量较大，且接受RAM IE患者术后30天病死率高于接受M IE的患者，所以本篇Meta分析得出RAM IE的术后30天病死率更偏向Weksler等[27]的结果。

接受RAM IE的患者与接受M IE的患者的吻合口瘘、脓胸、肺炎和乳糜胸的发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。肺部感染是食管切除术的主要并发症之一，是比较两种手术方式安全性的一项重要指标。虽然Meta分析结果显示，接受两种手术治疗的患者肺部并发症的发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。但通过阅读文献发现，不同研究对肺炎有不同的定义，如未知的吸烟习惯或者慢性肺部疾病等。这可能会造成荟萃分析得出的结果与实际情况产生一定的偏差，因此对于如并发症等结局指标的定义需要客观明确。

本研究的局限性归纳如下：①两种手术方式之间的一些指标具有较高的异质性，即使用随机效应模型也不能显著降低异质性；②在考虑临床实验设计时，所有纳入的研究都没有使用盲法实验，因此观察者偏倚是一个重要的限制；③所有纳入的研究均为病例对照研究，其中5项研究为小样本回顾性研究，这使本篇Meta分析受到了文献研究设计偏差的影响。期待更多的比较RAM IE与M IE的高质量文章发表，同时期待更多的Meta分析类文章的发表。

在最新的食管与食管胃交界处治疗国际指南中，未提及RAM IE可以作为食管癌及食管交界处肿瘤的常规外科治疗手段之一[35]。美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）认为M IE仍然是较好的腔镜治疗方案[35]。分析原因，可能是RAM IE在食管癌治疗领域的应用处于探索与完善中，并且外科医师需要用更多的时间去重新学习较新的手术方法，不利于RAM IE的普及。虽然RAM IE的短期治疗是安全有效的，但缺乏RAM IE术后的长期随访生存数据支持。这也是目前对RAM IE用于食管癌治疗没有达成共识的原因之一。到目前为止，尚无不利于RAM IE技术问题的报道。因此需进一步探索RAM IE在食管癌治疗中的价值。

综上所述，RAM IE与M IE在食管癌治疗中展现了相似的安全性与有效性。虽然统计学上接受RAM IE治疗的患者术后30天病死率高于接受M IE治疗的患者，但是由于本研究的局限性和当前此类研究的匮乏，该统计学差异很难定论其临床价值。希望有更多大样本量、高质量的关于RAM IE与M IE长期随访的研究发表，以评估两种手术治疗方式的优劣。