β-氯代-4-吡啶酮衍生物的合成及结构表征

田 庆，汪贞贞，朱荣荣，徐少杰

(河南师范大学 化学国家级实验教学示范中心，河南 新乡 453007)

β-氯代-4-吡啶酮衍生物广泛应用于医药、化工等领域。它们的生物活性主要有抗白血病，钠通道抑制剂，治疗线粒体功能障碍等[1-3]。同时，它们也是植物激素调节剂，铁离子螯合剂[4]。目前，文献报道合成β-氯代-4-吡啶酮衍生物的方法主要有：(1)Weiss报道以4-吡啶酮衍生物为原料，用1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮为氯代试剂，在乙酸中反应收率仅为53%，而且1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮价格昂贵不适合工业化生产[2]；(2)Tam等人报道，在次氯酸钠和氢氧化钠混合体系中也能在4-吡啶酮衍生物β位进行氯代，但反应中使用了环境不友好的次氯酸钠，并且反应不易控制[4]；(3)Hecht等人报道，以N-氯代琥珀酰亚胺为氯代试剂在乙酸体系中也可以在4-吡啶酮衍生物的β位进行氯代，但只有54%的收率，且后处理较复杂[3]。

氯铬酸吡啶盐(PCC)是有机合成中的重要试剂，首先由E.J.Corey和J.William Suggs在1972年合成并使用，PCC主要用于醇的选择性氧化，得到羰基化合物。尽管已知其他氧化剂具有相似的氧化性，但PCC具有仅将醇选择性氧化成醛或酮而不过氧化为酸的优点[5-8]。经查阅文献发现PCC作为氯代试剂进行氯代反应的报道较少。因此，在本文中我们报道了用氯铬酸吡啶盐作为氯代试剂，简单、有效合成β-氯代-4-吡啶酮衍生物。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器(郑州予华仪器有限公司)；YRE-2020旋转蒸发仪(郑州予华仪器有限公司)；XT4A型显微熔点测定仪(北京科仪电光仪器厂)；液相色谱-质谱联用仪(美国Waters公司)，AV400型核磁共振仪(德国Bruker公司)。

1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-oxo-N,1-dip-tolylpyridine-3-carboxamide(自制[9])；PCC(自制[10])；DMF(99%，百灵威)；其余试剂均为市售分析纯。

1.2 合成方法

在25mL圆底烧瓶中加入1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-oxo-N,1-dip-tolylpyridine-3-carboxamide(346 mg，1 mmol)，PCC(323 mg,1.5 mmol)和3 mL DMF，在氧气(1.0 atm)氛围中反应，反应过程LC-MS监测，反应结束后体系自然冷却，然后倒入10 mL冰水化合物中，强力搅拌3h，抽滤，得目标化合物5-chloro-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-oxo-N,1-dip-tolylpyridine-3-carboxamide 315.4 mg，收率83.0%，产物熔点:297～299 ℃,1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ12.10 (s,1H),7.59 (d,J=8.3 Hz,2H),7.36 (d,J=8.0 Hz,2H),7.11 (d,J=5.8 Hz,2H),7.10 (d,J=5.6 Hz,2H),2.45 (s,3H),2.43 (s,3H),2.30 (s,3H),2.15 (s,3H)。13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ171.7,163.5,154.3,146.6,140.6,137.4,136.2,133.3,131.2,129.3,127.3,125.1,120.5,118.9,21.2,20.9,20.8,19.9。

2 结果与讨论

2.1 结构确认

用LC-MS质谱仪和核磁共振仪检测目标产物5-chloro-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-oxo-N,1-dip-tolylpyridine-3-carboxamide，测得：LC-MS(m/z) 381[M+H]+，质谱LC-MS检测图谱见图1，经分析目标化物分子量为380。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ12.10 (s,1H),7.59 (d,J=8.3 Hz,2H),7.36(d,J=8.0 Hz,2H),7.11 (d,J=5.8 Hz,2H),7.10 (d,J=5.6 Hz,2H),2.45 (s,3H),2.43(s,3H),2.30(s,3H),2.15 (s,3H)，氢谱上原料4-吡啶酮中的烯氢消失，酰胺氢与吡啶酮的氧有氢键作用因此化学位移较大，核磁1H NMR检测图谱见图2。13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ171.7,163.5,154.3,146.6,140.6,137.4,136.2,133.3,131.2,129.3,127.3,125.1,120.5,118.9,21.2,20.9,20.8,19.9，核磁13C NMR检测图谱见图3。综上分析与目标化合物结构一致。

图1 合成产物的MS图谱

图2 合成产物的1H NMR图谱

图3 合成产物的13C NMR图谱

2.2 影响产率的主要因素

采用单因素法考察了PCC用量、反应温度、反应氛围和溶剂种类对反应产率的影响，在研究影响产率的主要因素时，反应物的量保持不变，采用1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-oxo-N,1-dip-tolylpyridine-3-carboxamide(346 mg,1 mmol)为原料，溶剂的量为3 mL，反应氛围气体的压力为一个标准大气压。

2.2.1 PCC用量对产率的影响

控制其他条件不变，PCC用量对产率的影响见表1，PCC用量对产率有一定的影响，随着PCC用量的增加产率先升后降，当PCC的用量增加到2 mmol时可能生成多氯代产物因而产率下降，因此最佳的PCC用量为1.5 mmol。

表1 PCC用量对产率的影响

2.2.2 反应温度对产率的影响

控制其他条件不变，反应温度对产率影响见表2，随着反应温度增加，产率呈现先上升后下降趋势。当温度高于60 ℃时，氯代反应会失去区域选择性生成其他位置的氯代产物。因此最优的反应温度为60℃。

表2 反应温度对产率的影响

2.2.3 反应氛围对产率的影响

控制其他条件不变，反应氛围对产率影响见表3，分别测试了在空气、氧气、氮气氛围中反应，在氧气氛围中产率最好，可能是因为反应体系在氧气氛围中更容易形成氯正离子，进而氯正离子与原料发生亲电取代生成目标化合物。

表3 反应氛围对产率的影响

2.2.4 溶剂种类对产率的影响

控制其他条件不变，选取了水、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)四种溶剂，由表4可知溶剂为DMF时产率最高。

表4 溶剂种类对产率的影响

3 总结

本反应以4-吡啶酮衍生物为原料，氯铬酸吡啶盐为氯代试剂，N,N-二甲基甲酰胺为溶剂在氧气氛围中反应制备β-氯代-4-吡啶酮衍生物。其中氯铬酸吡啶盐和氧气是廉价、易得的化学工业品；另外，反应所使用的有机溶剂N,N-二甲基甲酰胺沸点高，挥发性小，可以回收并循环使用。本反应操作简便，原料简单易得，氯代反应区域选择性好，溶剂易于回收利用，达到了清洁生产的要求，具有很大的应用前景。