抗肝癌I号方改善早、中期原发性肝细胞癌患者生活质量的临床研究

李牧婵 徐春军 王玉涛 王 琮

(1.首都医科大学附属北京中医医院儿科，北京 100010；2.首都医科大学附属北京中医医院肝病科，北京 100010；3.首都医科大学附属北京中医医院教育处，北京 100010)

原发性肝癌是全球最常见的癌症，约82%的病例发生在发展中国家，全球发病率居癌症发病第6位，病死率居癌症死亡第3位[1]。原发性肝癌按病理类型可分为3类：肝细胞癌、肝内胆管细胞癌及肝细胞癌-肝内胆管细胞癌混合型。肝细胞癌是原发性肝癌最常见的病理类型，占90%以上[2]。随着医学的发展及人们健康意识的提高，人群中早、中期原发性肝癌的检出率较前提高。早、中期肝癌患者尚处于肝癌最佳治疗时期，有研究[3]显示，早中期肝癌患者通过手术等治疗手段清除肿瘤病灶之后，可以有较好的远期疗效，5年生存率可达50%～60%。因此，如何提高早、中期原发性肝癌患者生活质量成为重要研究课题之一。徐春军教授在多年临床工作中治疗早中期原发性肝细胞癌患者均取得良好疗效，患者生活质量得到明显改善。本研究采用单臂自身前后对照方法，观察36例早中期原发性肝细胞癌患者口服抗肝癌I号方生活质量改善情况及中医症状改善情况。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取首都医科大学附属北京中医医院肝病科自2016年12月至2017年6月门诊收治的早、中期原发性肝细胞癌患者36例为研究对象。36例患者中，共脱落4例(脱落率11.11%)，2例患者为失访，2例患者为死亡。脱落的4例患者均未完成规定疗程的1/2，故不统计疗效。本研究最终共有32例患者完成试验。32例患者中，男性23例(71.88%)；女性9例(28.13%)；年龄41～78岁，平均年龄为(58.34±8.35)岁。32例患者首次于本院肝病科门诊就诊时肿瘤区域淋巴结远处转移(Tumor Node Metastasis，TNM)分期情况为：Ⅰ期4例(12.50%)；Ⅱ期12例(37.50%)；Ⅲa期10例(31.25%)；Ⅲb期6例(18.75%)。32例患者中，既往行单次手术治疗的患者15例(46.88%)；既往行单次射频消融治疗的患者4例(12.50%)；既往行肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization， TACE)治疗的患者4例(12.50%)；既往行多次TACE治疗的患者3例(9.38%)；既往行手术及TACE治疗的患者3例(9.38%)；既往行手术及射频消融治疗的患者1例(3.13%)；确诊肝癌后，未经治疗的患者2例(6.25%)。32例患者中，既往有乙型肝炎病毒感染病史的患者23例(71.88%)，在治疗期间除口服抗肝癌I号方外，合并口服乙肝抗病毒药物治疗；既往有酒精性肝硬化病史的患者5例(15.63%)，在治疗期间未口服其他治疗肝脏相关疾病的药物；无肝脏相关基础疾病的患者4例(12.50%)，在治疗期间未口服其他治疗肝脏相关疾病的药物。

纳入标准：符合2011年国家卫生部(现国家卫生健康委员会)医政司《原发性肝癌诊疗规范》[4]中原发性肝细胞癌诊断；符合TNM分期I期、Ⅱ期、Ⅲa期、Ⅲb期标准，年龄18～85岁，性别不限；预计生存期在3个月以上；卡氏功能状态评分标准(Karnofsky Performance Status， KPS)得分≥60分；患者自愿参加本项研究，签署知情同意书。

排除标准：转移性肝癌；妊娠期或哺乳期妇女；具有严重的原发性心、肺、肾、血液疾病者；具有严重智力障碍、精神障碍的患者；不能接受口服中药治疗的患者及对本研究药物已知成分过敏者；正在参加其他临床药物试验的患者。

1.2 方法

采用单臂临床试验，将符合纳入标准的36例患者均口服抗肝癌I号方治疗，药物组方：生黄芪30～60 g，党参10 g，炒白术10 g，黄芩10 g，当归10 g，白芍10 g，枸杞子10 g，黄精10 g，炒酸枣仁15 g，藿香10 g，泽兰15 g，白花蛇舌草30 g。气滞证(肝郁气滞)加醋柴胡10 g、川楝子10 g；血瘀证加丹参10 g、桃仁10 g、红花10 g；脾虚证(或兼湿困)加茯苓10 g、生薏米20 g、佩兰10 g；湿热证(或热毒)加茵陈10 g、炒栀子10 g、拳参10 g；阴虚证加生地黄10 g、北沙参10 g、麦冬10 g。每日1剂，水煎温服，每次200 mL，每日2次，早晚分服。每14～30 d更换1次药方，连续用药6个月。

1.3 观察指标

1.3.1 生活质量

采用欧洲癌症研究与治疗组织(European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC)为评价癌症患者生活质量设计的核心量表QLQ-C30(Versions 3.0)进行问卷调查。QLQ-C30共30个项目，包括5个功能子量表(躯体功能、角色功能、认知功能、情绪功能、社会功能)、3个症状子量表(疲倦、疼痛、恶心与呕吐)、6个单项测量项目(气促、失眠、食欲丧失、便秘、腹泻、经济困难)和1个总健康状况子量表。问卷指标的评分采用分类评分法：总健康状况分7类，从1分到7分；其他指标的评分分4类，从1分到4分。其中功能子量表及总健康状况子量表得分越高，表示生活质量状况越好；症状子量表及单项测量项目得分越高，表示生活质量状况越差。QLQ-C30各领域记分方法如下：躯体功能得分=(Q1+Q2+Q3+Q4+Q5)/5，角色功能得分=(Q6+Q7)/2，情绪功能得分=(Q21+Q22+Q23+Q24)/4，认知功能得分=(Q20+Q25)/2，社会功能得分=(Q26+Q27)/2，总健康状况得分=(Q29+Q30)/2，疲倦得分=(Q10+Q12+Q18)/3，恶心与呕吐得分=(Q14+Q15)/2，疼痛得分=(Q9+Q19)/2，气促得分=Q8，失眠得分=Q11，食欲丧失得分=Q13，便秘得分=Q16，腹泻得分=Q17，经济困难得分=Q28，其中Q1为问卷中第1题得分数值，Q2为问卷中第2题得分数值，以此类推。于开始治疗前、治疗3个月、治疗6个月结束时对患者进行评定。

1.3.2 中医临床症状

参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[5]对原发性肝癌的34个主要症状按照重度4分，中度2分，轻度1分和无0分的评分标准，对症状进行评分。于开始治疗前、治疗3个月、治疗6个月结束时对患者进行评定。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 生活质量

2.1.1 功能及总健康状况

对5项功能子量表及总健康状况进行统计分析，结果显示，治疗期间躯体功能、角色功能、情绪功能、认知功能、社会功能及总健康状况评分均随治疗时间的延长逐渐上升(P<0.05)，详见表1。

2.1.2 症状量表评分

对症状量表评分进行统计分析，结果显示，治疗期间除恶心与呕吐及经济困难外，其余症状评分均随治疗时间延长逐渐降低(P<0.05)，详见表2。

2.2 中医证候评分

2.2.1 中医证候量化总积分

中医证候量化总积分在治疗期间随治疗时间延长逐渐降低(P<0.05)，详见表3。

表1 功能子量表及总健康状况评分情况Tab.1 Functional subscales and general health status

*P<0.05vsbefore treatment，△P<0.05vsafter 3 months treatment；n=32.

表2 症状子量表评分情况Tab.2 Score of symptom subscales

*P<0.05vsbefore treatment，△P<0.05vsafter 3 months treatment；n=32.

表3 中医证候量化总积分比较Tab.3 Total integral of TCM syndromes

*P<0.05vsbefore treatment，△P<0.05vsafter 3 months treatment;；n=32;TCM:traditional Chinese medicine.

2.2.2 中医临床症状评分

对34项原发性肝癌中医临床症候进行统计分析比较，结果显示，胁痛、胸闷善太息、食少、脘闷、情绪抑郁、嗳气、恶心呕吐、大便溏泄、神疲乏力、腹胀、面色晦暗、形体消瘦、大便干结、口黏不欲饮、心烦、易怒、黄疸、口苦、口干咽燥、溲赤、烦渴、五心烦热、头晕、耳鸣、腰酸、膝软、失眠、盗汗共28项症状积分在治疗期间降低 (P<0.05)，其中胁痛、胸闷善太息、食少、脘闷、情绪抑郁、嗳气、腹胀、面色晦暗、大便干结、口黏不欲饮、心烦、易怒、口苦、口干咽燥、溲赤、烦渴、耳鸣、膝软、失眠共19项症状积分在治疗期间持续降低(P<0.05)，详见表4。

表4 患者各项中医临床症状得分比较Tab.4 Scores of TCM syndrome

*P<0.05vsbefore treatment;△P<0.05vsafter 3 months treatment；n=32;TCM:traditional Chinese medicine.

3 讨论

原发性肝癌属西医的概念，祖国医学典籍中并未发现肝癌的病名。根据原发性肝癌的临床症状与体征，可将其归为“肝积”“伏梁”“胁痛”“癥积”“臌胀”“黄疸”等范畴。近些年来，中医药治疗原发性肝癌的疗效愈发突出，在原发性肝癌患者临床症状改善及生活质量提高方面有明显的效果，中医药在原发性肝癌治疗中的地位逐渐提高。徐春军教授在多年的临床医疗工作中对早中期原发性肝细胞癌患者的生活质量的改善明显。

本研究基础方来源于对既往徐春军教授治疗原发性肝癌方药进行总结整理，得出“抗肝癌I号方”[6]。方中黄芪味甘，性微温，归肺、脾二经，张锡纯谓其“补气之功最优”，且黄芪有益气之功而无壅闭之忧。生黄芪为徐春军教授在治疗肝病中的常用药，在原发性肝癌的治疗中重用生黄芪，意在补气以扶正。党参，《本草正义》[7]载：“健脾运而不燥，滋胃阴而不滞，润肺而不犯寒凉，养血而不偏滋腻”，长于补中焦脾胃之气，力量较为平和，既不过于滋腻亦不过于温燥，并且党参具有养血的功效，为气血双补之佳品。当归，既可以补血，又可以行血。《日华子本草》[8]载：“破恶血，养新血”。白芍，味苦、酸、甘，性微寒，归肝、脾经。因其味酸入肝，可酸敛肝阴以养血，养血柔肝而止痛。《本草备要》[9]载“补血，泻肝，益脾，敛脾阴”。白术味苦、甘，性温，归脾、胃经。长于补气健脾，燥湿利水。《本草汇言》[10]云：“脾虚不健，术能补之；胃虚不纳，术能助之”。徐春军教授在临床上常用炒白术，炒后可减少白术刺激性，增强健脾益气之功。黄芩味苦，性寒，归肺、胃、胆、大肠经，长于清热燥湿，泻火解毒。《滇南本草》[11]载“上行泻肺火，下降泻膀胱火”。广藿香味辛，性微温，归脾、胃、肺经，长于芳香化浊。《本草正义》[7]云：“藿香芳香而不嫌其猛烈，温煦而不偏于燥烈，能祛除阴霾湿邪，而助脾胃正气”。徐春军教授在肝病治疗中常用藿香，一方面，取藿香之辛散，以顺肝喜散而恶收之性，正如《素问·脏气法时论》[12]云：“肝欲散，急食辛以散之。”另一方面，肝病常易波及脾，脾虚则生湿，用之以藿香，意在化湿醒脾。白花蛇舌草味苦、甘，性寒，长于清热解毒。泽兰味苦、辛，性微温。徐春军教授常将泽兰用于原发性肝癌的治疗，取泽兰“长于通肝脾之血，活血而不伤血”之功，与当归同用，共奏活血化瘀之效，以利于肿瘤回缩。炒酸枣仁味甘、酸，性平，归心、肝、胆经，长于养心益肝，安神，敛汗。《本草纲目》[13]载“其仁甘而润，故熟用疗胆虚不得眠、烦渴虚汗之证”。枸杞子味甘，性平，归肝、肾经，长于滋补肝肾之阴，为平补肾精肝血之品。《药性论》[14]载“能补益精诸不足，易颜色，变白，明目，安神”。《本草纲目》载“滋肾，润肺，明目”。黄精味甘，性平，归脾、肺、肾经，长于滋肾润肺，补脾益气，有补诸虚，填精髓之效。《本草正义》[7]载“按其功力，亦大类熟地，补血补阴，而养脾胃是其专长”。结合现代药理研究，抗肝癌I号方中单味药物提取物白芍总苷[15]、白术多糖[16]、黄芩苷[17]、白花蛇舌草总黄酮[18]、酸枣仁皂苷A[19]、枸杞多糖[20]、黄精多糖[21]均有抑制肿瘤生长的作用。

本研究结果显示，生活质量量表中，5项功能子量表(躯体功能、角色功能、情绪功能、认知功能、社会功能)及总健康状况子量表在口服抗肝癌I号方治疗期间评分持续升高，差异均具有统计学意义。症状子量表中疲倦、疼痛及单项测量项目中气促、失眠、食欲丧失、便秘、腹泻在口服抗肝癌I号方治疗期间评分持续降低，差异均具有统计学意义。本研究结果初步表明，抗肝癌I号方可改善早中期原发性肝细胞癌患者生活质量，且长期服药疗效较短期服药疗效好。

既往对于肿瘤的治疗，着重于关注肿瘤大小，而对患者本身关注度不够。随着医学的发展，人们逐渐意识到对于肿瘤的治疗，不仅需要关注肿瘤大小，更需要关注的是患者的主观体验，也就是患者的生活质量。对肿瘤患者进行多学科诊治已成为一种趋势，中医药在提高肿瘤患者生活质量方面有独特的优势。不论是减轻手术、射频、TACE等治疗后患者出现的不适症状，抑或是单纯中药治疗，中医药均可发挥不可替代的作用[22]。

34项原发性肝癌中医临床症状中，在治疗期间症状得分持续降低的症状有胁痛、食少、脘闷、腹胀、情绪抑郁、失眠等19项。结合临床，对口服抗肝癌I号方治疗早中期原发性肝细胞癌改善明显的常见症状分析如下：

胁痛：肝乃将军之官，性喜条达而恶抑郁。若肝气不舒，郁结于内，气阻络痹，可发生胁痛。气为血之帅，血为气之母，肝气郁结，则血行不畅，郁结于内，亦可发为胁痛。肝络失养，“不荣则痛”，胁痛亦可发生。原发性肝癌患者病程长，且正气已虚，对于原发性肝癌患者胁痛产生的原因多为气虚无力推动血行，瘀血阻络而发为胁痛。抗肝癌I号方中当归为血中之气药，可活血补血，泽兰活血化瘀，可缓解胁痛症状。

食少、脘闷、腹胀：此三症病位均在肝脾。肝与脾同居中焦，肝主疏泄，主调畅气机，脾主运化，主吸收及传输水谷精微，使气血生化有源。肝失疏泄，脾胃气机升降失常，脾运化功能受阻，水谷精微吸收及传输功能失常，气血生化乏源，无以濡养肝脏，肝脏功能难以复常，脾胃功能亦受到影响，形成恶性循环。脾运功能受阻故见食少；肝失疏泄，气机升降失常故见脘闷、腹胀。抗肝癌I号方中生黄芪善补脾肺之气，为“补气之长”；党参补气养血，尤善补中气；炒白术功善补气健脾，为健脾要药。脾气虚衰，运化水湿功能受阻，易生内湿，而脾喜燥恶湿，方中藿香可化湿和中，用以治疗“湿困脾”之况。诸药合用，共同改善食少、脘闷、腹胀症状。

情绪抑郁：肝喜条达而恶抑郁，长期情志不畅，肝气郁结，疏泄功能失常，可致五脏六腑功能失常。《杂病源流犀烛·诸郁源流》载“诸郁，脏器病也，其源本于思虑过深，更兼脏器弱，故六郁之病生焉”。在治疗时以补五脏虚损为主要治疗原则，抗肝癌I号方中炒酸枣仁滋补肝血，枸杞子补肾精肝血，黄精补脾滋肾，使情绪抑郁症状得以改善。

失眠：原发性肝癌患者失眠多因阴血不足、心失所养导致。水谷精微化为气血，上奉于心，则心有所养，心神安宁。若气血不足，心失所养，神不安宁，发为失眠。治疗上以补益气血为主要治疗原则，尤应注重补益中焦脾胃，使运化受纳功能正常，气血化生有源。抗肝癌I号方中生黄芪、党参、炒白术善补中气，炒酸枣仁养心益肝安神，为养心安神要药。诸药合用，共同缓解失眠症状。

综上，本研究初步观察到抗肝癌I号方能够提高早、中期原发性肝细胞癌患者生活质量、缓解临床症状，且长期服药效果比短期服药效果好。体现了中医药对于原发性肝癌的治疗有积极意义，彰显了中医辨证论治、辨证与辨病相结合的优势。但由于本院肝病科只有门诊，无病房，就诊于本院肝病科门诊的早中期肝癌患者数量有限，且绝大多数为寻求中医治疗就诊，下一步需扩大样本量，设立对照组，为临床治疗提供理论依据。