抗阿尔茨海默病中药中国专利分析

1 概述

阿尔茨海默型痴呆(Alzheimer’s Disease，AD)是老年性痴呆的主要类型，占所有痴呆的60%～80%，是以记忆减退、认知障碍、行为异常和语言能力丧失为主要特征的慢性脑病，是21世纪世界医疗领域所面临的重大挑战[1-2]。

AD属于中医学“呆病”或“痴呆”范畴，其病因病机复杂。综合文献报道发现，目前认为AD病因主要为年老体虚、情志所伤、饮食失调、中毒外伤、久病迁延等，病机主要涉及虚、痰、瘀、郁等4个方面[3-5]。西医对AD的病因认识包括遗传学说、自由基学说、免疫学说、铝中毒假说、胆碱能学说、病毒学说、超超载学说等理论，其发病机制涉及淀粉样蛋白沉积假说、氧化应激假说、胶质细胞活化假说、炎症与免疫假说、钙稳态失衡假说、胆碱能假说、早老素假说等[6-8]。

目前世界范围内对于AD的治疗尚缺乏疗效满意的药物。西药治疗多采用单一靶点，以对症治疗为主，疗效局限且副作用多；中药多靶点、多环节治疗的特点可能比西药单靶点治疗在延缓病程及根治疾病方面更具有优势[9]。

专利文献在科技发展中占有重要的作用和地位，通过对专利文献的分析能深入了解某技术领域的发展态势、研发热点、技术空白点等重要情报信息。因此，目前从专利文献分析中寻找有效信息已经引起了学界的关注。本文通过前期调研发现，当前学界对治疗AD中药专利文献分析的报道寥寥无几，目前仅有的文献报道内容分析只停留在现状分析层面，相对局限，如仅进行了申请/授权趋势、申请人、国家分布、制剂类型等方面的分析[10-11]；缺乏价值层面和深入的技术层面的分析，如价值度的分析、药味的选择、配伍形式、作用机理、技术发展趋势等，研究结果缺乏对未来研究方向的引导性。

因此，本文基于incoPat专利检索分析平台，对抗阿尔茨海默病中药的中国专利申请趋势、合享价值度、专利权人类型、专利运营、技术功效、技术手段、技术发展趋势等进行多维度的分析，旨在为中药治疗AD的技术研发和专利布局提供参考。

2 数据与方法

采用incoPat检索分析系统，从标题、摘要中采用关键词“阿尔茨海默 or Alzheimer”并限定IPC专利分类号为“A61K36/00 or A61K125/00 or A61K127/00 or A61K129/00 or A61K131/00 or A61K133/00 or A61K135/00”进行检索，IPC对应分类如表1所示，检索日期为2018年11月30日。将检索的数据人工去噪后得到抗AD中药中国专利数618件，且专利类型均为价值度和技术含量相对较高的发明专利。

表1 本文限定的IPC分类号

3 结果

3.1 专利申请数量的时间趋势

抗AD中药中国专利领域最早的专利由德国威廉施瓦布博士有限公司于2001年06月29日申请，申请号为CN01811943.3和CN01811942.5，题名分别为“苦参或山豆根提取物的治疗用途”和“槐属物种的提取物，它们的生产方法和用途”的两件专利，目前均已经失效。该领域专利申请数量呈现逐年递增的趋势，其申请量的高峰期出现在2015年，达107件。

图1显示，抗AD中药的中国专利申请起步较晚，始于2001年。

图1 抗AD中药中国专利申请数量的时间趋势

3.2 专利价值

incoPat专利检索分析平台采用合享价值度指标统计专利价值，该指标主要依赖合享新创自主研发的专利价值模型实现。该专利价值模型融合了专利分析行业内最常见和重要的技术指标(如技术稳定性、技术先进性、保护范围等20多个技术指标)[12-13]，设定指标权重、计算顺序等参数，专利价值以评分的标准展示，评分标准分为1～10分，分值越高显示专利价值越大。从图2可以看出，抗AD中药中国专利价值分布呈正态分布趋势，低分专利(1～4分)和高分专利(8～10分)所占的比例均较小，专利价值集中分布于5～7分之间。

图2 抗AD中药中国专利合享价值度趋势

3.3 专利申请人类型

在中国专利申请人中，企业、个人、大专院校所占比例相对较大，排第一位的是企业申请人(37%)。值得注意的是，“个人”和“大专院校”的所占比例之和(52%)超过了总申请人数量的一半，且总量远大于企业申请人，说明个人和大专院校构成了抗AD中药中国专利的主要申请主体，在抗AD中药中国专利领域拥有大量核心技术。

3.4 专利运营情况

从目前该领域专利的申请主体和运营情况来看，与企业合作的申请数量、专利转让和许可数量都极低。在目前的618件专利中，与企业合作申请的数量仅16件，专利转让数量58件，许可数量仅5件。

3.5 专利技术构成

抗AD中药中国专利的技术构成主要由传统中药复方、组分配伍、成分配伍、单味中药有效成分/组分、单味中药有效组分、单味中药有效成分等技术方式构成。其中技术构成中排名第一和第二的分别为中药复方(占42%)和单味中药有效组分(占37%)，在其余的技术构成中，组分配伍占13%，成分配伍占1%，单味中药有效组分/成分占2%，单味中药有效成分的占5%。

3.6 技术功效

图3显示，抗AD中药中国专利的药物主要通过调控胆碱能神经系统、对抗氧化应激损伤、神经细胞保护、抑制Aβ淀粉样蛋白、抑制胶质细胞活化或通过上述机制的联合作用等达到治疗AD的目的。除此之外，药物还可通过改善AD的症状，如提高学习记忆能力、提高临床有效率等方式，达到延缓AD进程的目的。其中，单味中药有效组分主要通过调控胆碱能神经系统、增强学习记忆能力等机制，中药复方主要通过增强学习记忆能力、提高临床效果或其他未知机制等途径达到治疗或者延缓AD进程的目的。

图3 抗AD中药的技术功效

3.7 实施方式

基础实验、临床实验、临床实验与基础实验联合等手段是抗AD中药中国专利的主要实施方式。其中采用基础实验手段验证药物疗效的专利所占比例最高(占61%)，其次为采用临床试验手段验证药物疗效的专利(占15%)，仅7%的专利采用了基础和临床实验联合手段进行验证。

此外仍有17%的专利未开展任何与对抗AD相关的基础或临床研究。

3.8 技术发展趋势

从图4可以看出，中药复方、单味中药有效组分仍然是近年来中药抗AD常规采用的技术方法，而在单味中药有效成分、组分配伍、成分配伍方面技术空白点较多，尚有较大的研发空间。

图4 抗AD中药的“年份-技术方法”趋势

图5显示，技术效果上，目前大部分抗AD中药的专利明确了药物主要从增强学习记忆能力上改善AD症状，其次多重机制是大部分中药对抗AD的作用机制，但仍有大部分专利未明确药物治疗AD的机制。

图5 抗AD中药的“年份-技术效果”趋势

图6显示，基础研究是目前中药对抗AD研究采用的常规技术手段，其次为临床研究。值得关注的是基础与临床相结合手段的采用仍然较为缺乏，并且尚有部分研究未明确提出研究手段。

图6 抗AD中药的“年份-技术手段”趋势

从2001年抗AD中药中国专利中第一件专利的产生至今，抗AD的中药中国专利主要经历了从传统中药复方、单味中药提取物，向单味中药有效组分/成分、中药复方组分配伍、成分配伍，再到探索药物非特定药用部位新用途，以及大力发掘民族民间药物等方向发展的研究趋势。

3.9 主要中药的使用频率统计

由图7可知，抗AD的中药单独或在复方中使用频率最高的前3味中药分别为石菖蒲、黄芪和川芎，它们是目前的研究热点。

图7 抗AD中药使用频率统计

4 讨论

4.1 结论

本文研究结果显示，抗AD中药中国专利类型均为价值度相对较高的发明专利。抗AD中药中国专利起步较晚，且抗AD中药中国专利中首件专利申请人来自国外，说明我国研究者在中药对抗AD的专利申请方面启蒙意识较晚。在专利价值方面，抗AD中药的专利合享价值评分大多数集中分布于5～7分，大于8分的专利数量并不多，即核心专利数量不多。影响专利质量的因素一般包括专利技术含量、技术稳定性、保护范围等方面，说明在中药抗AD领域研究者应该从上述方面加大投入与研究，努力提高专利价值。从专利申请人类型可以看出，虽然企业申请人占比例较大，但大专院校和个人申请人两者之和占比例较高，构成了抗AD中药中国专利的申请主体。在专利合作申请、转让、许可方面数量极少，说明该领域专利在转化运营方面还有较大的发展空间。从专利的技术构成、技术功效、实施方式分析中可以看出，目前该领域的专利申请中，实施方式多采用基础实验进行验证，技术构成上传统的中药复方和单味中药有效组分所占比例较高，大多数专利的技术功效通过增强学习记忆能力、提高临床效果或者其他尚需探索的未知机制达到治疗或者延缓AD的目的。

4.2 存在的主要问题

4.2.1 对痴呆的分型不明确

本文研究结果显示，虽然抗AD中药的专利正逐步发展，但大多数研究在实施过程中缺乏对痴呆的中医分型诊治，未体现出中医中药的特色和优势，且部分专利在权利要求方面过于宽泛，对AD的治疗针对性不强。

4.2.2 临床试验实施中病例数未有明确标准

在采用临床研究为实施方式的研究中，临床病例不确切，多则上百例，少则只简单描述了特定病例或者无病例数，使研究结果缺乏说服力。

4.2.3 缺乏基础与临床研究的有机结合

基础研究是最常用的实施方式，但抗AD中药领域中基础研究与临床研究相结合的实施方式甚少。基础研究水平参差不齐，只有极少数专利针对AD的发病机制和药物的作用原理进行了深入的机制研究，大部分专利只开展了简单的定性研究，甚至有的并未从AD的发病机制或者症状改善方面开展，仅开展了相关度很低的部分基础研究工作。

4.3 建议

首先，建议大专院校与企事业单位增强合作，提高研发实力，提高研究质量，以加快专利转化运营步伐。其次，抗AD中药领域研究尚需多手段结合进行疗效的验证，只有在作用机制和物质基础研究方面结合当前研究热点和药物本身的特性进行突破，才能让研究结果更具有可信度。最后，本文研究结果提示，民族民间药物、传统药物非传统药用部位尚存在较多的技术空白点，研发者可将目光投向这些药物的发掘。

5 结语

随着人口老龄化的加剧，AD的发病率显著增加，AD已成为了世界医学的难题。本文研究结果说明，从中医药中寻找延缓AD症状或治疗AD的药物已经被国内外科研工作者所重视，且发展态势良好。在抗AD中药领域尚存很多技术空白点，也有许多待突破的技术点，期待本文能为后续的研究提供依据和思路，希望研发出价值度高、疗效好、不良反应小的抗AD中药，造福人类。