运动改善肺动脉高血压机制的探讨

何庆华 武晶琼

摘  要：肺动脉高血压（PH）是以因肺动脉血管重塑而引起的肺动脉压力升高和肺血管阻力增加为特征的一系列慢性进展性疾病，是由右心室功能损伤而引起严重的身体活动受限，右心室的损伤往往由肺血管阻力和压力升高而引起。PH患者小样本病例对照研究和大样本量的随机临床试验表明运动训练后肺功能的到实质性改善。但运动训练对PH患者炎症反应的治疗机制尚不清楚。运动抗炎和抗氧化作用可能是运动改善肺动脉高血压的主要影响因素。

关键词：肺动脉高血压  炎症  抗氧化作用

中图分类号：G808                                  文献标识码：A                        文章编号：2095-2813（2019）01（c）-0018-02

肺动脉高血压（PH）是以因肺动脉血管重塑而引起的肺动脉压力升高和肺血管阻力增加为特征的一系列慢性进展性疾病，是由右心室功能损伤而引起严重的身体活动受限，右心室的损伤往往由肺血管阻力和压力升高而引起。若不能得到及时治疗，长时间大负荷运动后可能会引起右心室功能障碍或右心室衰竭。以往人们认为运动训练可以通过增加右心室后负荷而大幅度提高右心室（RV）内的压力，并推测这种压力的升高会加重右心室衰竭，而不是對右心衰带来良性影响。因此，20世纪90年代主要建议PH患者限制体力活动和运动。但是后来PH患者小样本病例对照研究和大样本量的随机临床试验表明运动训练后肺功能的到实质性改善，也有证据显示运动对右心室所引起的所有负效应都是暂时性的或经过几天后其功能就会恢复正常。但运动训练对PH患者炎症反应的治疗机制尚不清楚。运动抗炎和抗氧化作用可能是运动改善肺动脉高血压的主要影响因素

1  运动对炎症的影响

越来越多的研究表面炎症在PH的发病机制中起着重要作用。例如，通过观察PAH患者病理标本显示：血管周围炎症细胞浸润，如巨噬细胞、树突细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞，以及肥大细胞;有趣的是，先天肺动脉高血压PAH患者肺动脉血管重构附近常见异常的淋巴组织。除了局部炎症反应，全身循环系统内细胞因子和趋化因子的水平也提高，这些因素都与患者预后不良有关。另外，某些炎症反应如：结缔组织疾病，还可能增加PAH的发生率。

而关于运动训练的免疫学影响的纵向研究表明：有规律的运动训练可降低慢性轻度炎症反应患者系统性CRP和TNF-ɑ水平。在美国经常进行身体活动锻炼的人群，其系统性CRP水平比不经常参与活动的人显著降低，最近一项对国际研究的数据分析表明：运动训练常与CRP水平的降低同时发生，而且这种现象没有年龄和性别的差异[2]。至于TNF-ɑ，研究表明运动训练可抑制健康个体内毒素途径诱导的循环系统内TNF-ɑ水平的升高。其主要机制提示这种现象产生与激素的释放有关，主要是骨骼肌组织所释放的抗炎因子。比如，骨骼肌收缩所引起的IL-6的释放就是机体运动过程中血糖降低的一种应激反应。尽管IL-6对于一些慢性疾病有一些负面影响，而运动引起IL-6释放后，血液中会产生IL-1RA（可抑制促炎因子IL-1β的活性）和IL-10（可下调自适应免疫反应）。同时也有研究证实，IL-6对TNF-ɑ和IL-1的产生具有抑制作用[3]。

运动可影响机体炎症水平和氧化还原水平，并可能由此阻抑血管重构，但其具体作用机制仍需进一试验证实。尤其是运动训练（ET）可通过降低CRP水平、增加eNOS活性，来改善血管顺应性。运动训练还可以通过诱导抗氧化酶活性升高和抑制NADPH氧化酶活性降低机体活性氧水平。最后，运动训练可通过释放抗炎因子发挥抗炎反应，例如骨骼肌收缩释放炎症因子IL-6，引起IL-6水平升高，会进一步引起抗炎因子IL-10和IL-1RA水平的升高，来抑制机体的炎症反应。

另外一种运动相关的机制可能在运动过程中肾上腺素的释放影响炎症状态。运动可以激活下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感神经系统，并引起皮质醇、肾上腺素和去甲肾上腺素分泌量增加。皮质醇可引起强烈的抗氧化反应。儿茶酚胺可以下调脂多糖诱导细胞因子如TNF和IL-1β的生成量。因此，有研究推测激素和细胞因子均与运动后的抗氧化效应有关。但运动训练如何在PAH中通过抑制促炎因子来发挥其治疗效果，仍需进一步研究证明。

2  运动的抗氧化作用

如果ROS参与炎症反应和血管重构过程，就必须运动与氧化应激之间的关系作进一步探讨。急性运动过程中，自由基生成增加，可调节肌肉收缩，引发抗氧化保护反应以及氧化损伤修复。另外，运动诱导ROS的生成提示上调抗氧化分子的表达，具体表现为有规律的运动训练后谷胱甘肽还原酶或超氧化物歧化酶的生成量增加。目前这些效应主要通过激素理论来解释，激素理论认为：高剂量的激素在引起机体损伤的同时，也会使机体在细胞或器官水平对低剂量的该激素发生适应效应[4]。因此推测运动训练可能会引起抗氧化反应。据此我们可以认为：患者可通过有规律的运动来提高其氧化还原状态。然而，运动引起的氧化还原状态的改变对PAH患者的直接有益影响至今尚不清楚。

3  结语

对于PH患者，运动训练是一种新兴的、比较有效的辅助治疗方案。运动训练除了对患者功能能力和肺部血液动力学有影响作用外，最新研究提示运动训练还具有抗氧化作用，尽管目前还不清楚运动训练这种抗氧化作用是否PH患者的治疗有益。虽然通过各种对照实验得出一些证据，但运动训练与PH主要病理学特征的改善方面的具体机制至今尚不清楚。运动训练是否直接影响右心室功能障碍或改善肺动脉重构仍需进一步研究。

参考文献

[1] Weissmann N，Peters DM，Klopping C，et al.Structural andfunctional prevention of hypoxia-induced pulmonary hypertension by individualized exercise training in mice[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2014，306（11）：986-995.

[2] Fedewa MV，Hathaway ED，Ward-Ritacco CL. Effect ofexercise training on C-reactive protein： a systematicreview and meta-analysis of randomised and non-randomisedcontrolled trials[J].Br J Sports Med，2016（8）：670-676.

[3] Peake JM， Della Gatta P， et al. Cytokine expression andsecretion by skeletal muscle cells： regulatory mechanismsand exercise effects[J].Exerc Immunol Rev，2015（21）：8-25.

[4] de Sousa CV，Sales MM，Rosa TS，et al.The Antioxidant Effect of Exercise： A Systematic Review and Meta-Analysis[J].Sports Med，2017，47（2）：277-293.