噬菌体 王者归来

李菲

有些病毒会感染人类，造成病变，轻者诸如普通感冒重者可引起死亡。不过，有些病毒并不危害人类，而且对我们很有帮助——它们只能感染细菌。科学家称它们为“噬菌体”，也就是“吞噬细菌的生命体”。

事实上，噬菌体是我们的地球上存在最广泛的生物，对维持这个星球上的微生物平衡至关重要。在所有存在细菌的地方，都存在噬菌体。在海洋和河流中，每毫升水大约含10 4至10 8个噬菌体；每克土壤中，约含10 9个噬菌体。

细菌对抗生素的耐药性已成为一个巨大的公共卫生威胁。时不时我们就会从朋友圈、微博、新聞媒体等各种途径，听到“超级细菌”、“超级真菌”、“无药可治”等令人恐惧的消息。抗生素抗性细菌感染，在世界范围内已经造成每年数万人死亡。目前迫切需要寻找抗生素耐药性感染的替代治疗方案。一个自然而然的选择是噬菌体。事实上，使用噬菌体疗法治疗细菌感染，已经有近一百年的历史。

噬菌体的历史

噬菌体可以消灭致病细菌现象的发现，可以追溯到100多年前。1917年，加拿大微生物学家Félix Hubert dHerelle（1873-1949）描述了噬菌体的性质，并提出用噬菌体治疗细菌感染的“噬菌体疗法”设想。 dHerelle认识到，噬菌体是一种病毒，可以攻击并杀死细菌。但十多年后弗莱明发明了著名的青霉素后，噬菌体疗法的研究就停止了。

在当时，和噬菌体疗法相比，抗生素具有诸多优势。作为一种化学物质，抗生素可以低成本、高效率的生产、纯化、运输和存储，对于制药公司来说，具有更高的利润空间。而噬菌体是看不见摸不着的生命体，以细菌为食，只有依靠细菌才能存活。如何获得既具有噬菌体的活性，又能去除细菌污染的药物，是一个两难的技术问题。在二十世纪二三十年代，甚至还不清楚噬菌体的生命结构和性质，更不用提噬菌体的稳定生产和纯化了。此外，青霉素等抗生素，对各种细菌感染都具有非常好的治疗效果，临床使用也非常便捷高效。而噬菌体的宿主范围非常狭窄，通常只能消灭一种细菌。使用噬菌体治疗细菌感染，需要对噬菌体和细菌的关系具有更多的知识。这在一百年前，还不具备。但是，随着对抗生素具有抗性的超级细菌的出现，有关噬菌体的百年研究已然复活。最近已经有了不少针对超级细菌的噬菌体临床治疗案例。

消灭超级细菌的噬菌体治疗

早在1958年，我国就有成功用噬菌体疗法治疗细菌感染的记录。那时正是大跃进期间，全国掀起大炼钢铁的热潮。邱财康是上海钢铁厂的优秀炉长。1958年5月26日晚上11点，发生了安全事故，10吨半1300℃的铁水从半空掉落，在一瞬间，邱财康全身近90%的皮肤被灼伤，表皮好像焦炭，生命危在旦夕。

失去了皮肤的防护，人的肉体就成了细菌的盛宴。邱财康被绿脓杆菌感染，且感染菌株对当时的所有抗生素都具有抗性，抗生素治疗无效。这种情况下，上海第二医科大（现上海交通大学医学院）微生物学教研室提出采用噬菌体杀灭绿脓杆菌的方案。毒蛇出没之处，七步之内必有解药，是我们的传统智慧。感染邱财康的绿脓杆菌应该是来自周围的环境，那么周围环境中就可能存在能够杀灭它的噬菌体。于是，在校学生和实习医生被发动起来，在医院和医学院周围脏乱差的角落里取样，最终在一处窨井的污泥中成功分离出了绿脓杆菌，并在细菌菌落中发现了噬菌体。制备好的噬菌体悬液起到了奇效，钢铁英雄邱财康的感染被控制住了！邱财康战胜了病魔，并回到了祖国建设岗位。最终，这位英雄在2014年离世，享年86岁。

随着抗生素的广泛使用，超级细菌感染屡见报端。2015年，汤姆 帕特森与他的妻子一起前往埃及度假，在假期的最后一个晚上病倒了。他从埃及的医院转到德国的医院再转到美国的医院。医生告诉他的妻子，他被具有多重抗生素耐药性的细菌感染，已处于弥留之际。幸运的是，他的妻子，Steffanie Strathdee是一名知名的传染病、流行病学家。她想起在病毒学课上听说过的噬菌体治疗。Steffanie Strathdee发动起自己的科学家小伙伴们。美国两个独立的研究小组根据汤姆的病情，为他制定了两个独立的噬菌体治疗方案。一个治疗方案是在汤姆的腹部注射噬菌体悬液。另一个是将噬菌体通过静脉注射入体内。目前，整个世界只有少数患者接受了噬菌体治疗。汤姆可能是第一个静脉注射噬菌体的人。几天后汤姆苏醒了。他最终从多重抗生素抗性的细菌感染引起的严重疾病中完全康复。

展望未来

在自然环境中，噬菌体就扮演了专门杀死细菌的角色。它们存在于自然界中细菌生长的任何地方，确保细菌不会过度增殖。随着我们对噬菌体了解的加深，现在我们可以利用噬菌体攻克抗生素难以治疗的细菌感染，如假单胞菌、艰难梭菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。

不过，噬菌体治疗方案，必须根据患者的病情针对性的研究和制订。噬菌体疗法的成功实施，需要一个熟悉噬菌体与细菌关系的专家团队。随着医疗技术的进步，噬菌体治疗必将从近一百年的沉睡中苏醒过来，帮助人们对抗抗生素耐药性细菌。（编辑/侯帮虎）