磷酸肌酸钠联合托拉塞米注射液对慢性心力衰竭患者炎性因子表达及心功能的影响

金英

慢性心力衰竭是临床心内科常见综合征之一，主要因各种心脏器质性疾病引起患者心功能不全，导致心脏进入失代偿期，最终演变成急性心力衰竭。常规疗法效果不理想，其进展过程与各种炎性因子作用、心室重构、神经内分泌的刺激以及异常心肌能量代谢密切相关，医疗界不断研究新的改善方法[1-2］。已有研究表明，注射用磷酸肌酸钠参与细胞能量代谢，主要存在于心肌、骨骼肌等能量代谢较高的组织细胞内，慢性心力衰竭患者的磷酸肌酸钠水平低于正常心肌，与心力衰竭程度呈正相关[3］。托拉塞米具有利尿、排钾钠的作用，能够明显维稳慢性心力衰竭患者电解质水平，提高患者的临床疗效和改善心功能[4-5］，但两者联合用药治疗慢性心力衰竭的报道较少。本研究分析注射用磷酸肌酸钠联合托拉塞米注射液治疗慢性心力衰竭患者的临床疗效，为临床治疗提供参考，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2013年1月至2018年2月我院诊治的慢性心力衰竭患者228例。采用随机数字表法分为两组，观察组114例，男65例，女49例，年龄48～78（57.55±4.45）岁；美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级[6］:Ⅱ级36例。Ⅲ级58例，Ⅳ级20例；对照组114例，男70例，女44例，年龄50～78（58.23±4.64）岁；NYHA心功能分级:Ⅱ级37例，Ⅲ级60例，Ⅳ级17例。以上入选患者均符合美国心脏病协会慢性心力衰竭诊断标准[5］。纳入标准:（1）符合慢性心力衰竭的诊断标准[5］；（2）所有患者均行心电图和X线胸片检查，病情得到确诊；（3）按NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅳ级[6］；（4）意识清楚，理解表达能力正常。排除标准:（1）伴严重心律失常、房室传导阻滞、凝血功能障碍等心脏疾病者；（2）严重感染者；（3）伴神经系统、呼吸功能、高血压等疾病者；（4）伴脑、肾、肝、肺等重要脏器功能障碍者；（5）治疗前1个月内使用影响本次研究治疗结果者。患者及其家属均签署知情同意书，本研究通过本院医学伦理委员会审批。两组患者性别、年龄、NYHA心功能比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 所有患者给予合理休息及低钠饮食，并服用血管扩张药物、血管紧张素转化酶抑制剂、β受体阻滞剂、硝酸酯类等有效药物治疗，其中高血压者给予氨氯地平；心功能Ⅳ级者先静脉给予西地兰、呋塞米、硝酸甘油，待病情稳定后，进行对应的入组治疗。对照组在此基础上给予1.0g注射用磷酸肌酸钠，0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液溶解后在30～45min内静脉滴注，1～2次/d，连续治疗5d（注射用磷酸肌酸钠，吉林英联生物制药股份有限公司，规格:1.0g×10支；国药准字H20045399）。观察组患者在对照组治疗基础上初始剂量补充20mg托拉塞米注射液[南京海辰药业股份有限公司，规格:10mg（以C4H8N3O5PNa2计），国药准字 H20061290］，1 次 /d，最大剂量 40mg/d，缓慢静脉注射，连续治疗5d。

1.2.2 指标分析与疗效评估 （1）心脏超声参数测量:于治疗前及治疗5d分别采用迈瑞DC-8EXP彩色多普勒超声仪，由2名经验丰富的医师分析并重复测量3次取平均值:左心室舒张末期血容量（LVEDV）与收缩末期血容量（LVESV），左心室射血分数（LVEF）、每搏输出量、心输出量。（2）超敏 C反应蛋白（hs-CRP）及N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）测量:采集患者治疗前、治疗后第5天晨间空腹静脉血4ml，经离心（3 000r/min，5min）处理后分离血清，放置于-45℃冰箱中等待检测，采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测患者血清中hs-CRP；采用电化学发光仪检测（美国罗氏公司411型）及相关试剂盒（罗氏公司配套）且严格按照说明书操作测定NT-proBNP水平。（3）NYHA 分级标准[6］，显效:改善 2 级；有效:改善1级；无效:未改善。总有效率=（有效+显效）/总数×100%。（4）观察两组患者不良反应（电解质紊乱、心律失常、眩晕、恶心、呕吐、乏力、肌肉痉挛）的发生情况。

1.3 统计学处理 采用SPSS16.0统计软件，符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用t检验；计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后心脏超声参数比较 见表1。

由表1可见，治疗前，两组患者LVESV、LVEDV、心输出量、LVEF及每搏输出量比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗5d后，两组患者的上述参数均较治疗前改善，且观察组的改善效果优于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.01）。

2.2 两组患者治疗前后hs-CRP、NT-proBNP水平比较 见表2。

由表2可见，治疗前，两组患者炎症因子hs-CRP、NT-proBNP水平比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗5d后，两组患者hs-CRP与NT-proBNP水平均降低，观察组降低更明显，差异均有统计学意义（均P＜0.01）。

2.3 两组患者治疗后临床疗效比较 见表3。

表1 两组患者治疗前后心脏超声参数比较

表2 两组患者治疗前后hs-CRP、NT-proBNP水平比较

表3 两组患者治疗后临床疗效比较[例（%）］

由表3可见，观察组治疗后的总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.4 两组患者不良反应比较 见表4。

表4 两组患者治疗后不良反应比较[例（%）］

由表4可见，观察组患者发生不良反应总发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

目前，我国的老龄化情况愈加严重，各种心血管疾病的发病率也越来越高，其中最突出的是慢性心力衰竭，为了提高该疾病的临床治疗效果，应该尽早对患者病情进行判定。因此新近治疗着重针对心力衰竭的机制——心肌重构，防止和延缓其发展，从而降低慢性心力衰竭的死亡率和再住院率[7］。慢性心力衰竭的药物治疗对神经内分泌系统的干预也由抑制转向调整。近年来血管扩张药物、β-受体拮抗剂、正性肌力药物、利尿剂等常规药物治疗慢性心力衰竭方面取得较大突破，目前，以上药物体系主要通过作用于交感神经系统/肾素－血管紧张素－醛固酮（RAAS）系统，显著抑制心室重构及心肌纤维化，进而改善慢性心力衰竭患者的预后[8］。

最近研究发现，慢性心力衰竭患者会发生心肌能量代谢障碍，导致心肌细胞生物学发生明显的改变[9］。而外源性补充剂磷酸肌酸钠可以在肌肉收缩的能量代谢中发挥主要作用。它是心肌和骨骼肌的化学能量储备，并用于ATP的再合成，ATP的水解为肌动球蛋白收缩过程提供能量；氧化代谢减慢导致的能量供给不足是心肌细胞损伤形成和发展的重要因素[3］。磷酸肌酸钠水平不足在心肌收缩力和功能恢复能力的损伤中具有重要的临床意义。在心肌损伤中，细胞内高能磷酸化合物的数量。与细胞的存活和收缩功能恢复能力之间存在紧密关系，所以保持高能磷酸化合物的水平成为各种控制心肌损伤方法的基本原则，同时也是心肌代谢保护的基础[10］。磷酸肌酸钠保护心肌功能可能通过稳定肌纤维膜，通过抑制核苷酸分解酶而保持细胞内腺嘌呤核苷酸水平，抑制缺血心肌部位的磷酸肌酸钠降解；通过抑制ADP-诱导的血小板聚集而改善缺血部位的微循环[11］。托拉塞米作为常见的磺酰脲吡啶类强效利尿剂，能够快速纠正患者电解质紊乱，抑制醛固酮分泌及其与受体结合，降低醛固酮活性，同时可以利尿、排钾、排钠、排氯与水，抑制水钠潴留，兼有速尿和螺内酯的作用[4，12］。故其具有强大的利尿作用却很少发生利尿剂抵抗，有助于提高临床疗效和和改善心功能。田帅等[13］研究显示常规治疗的基础上联合磷酸肌酸钠治疗慢性心力衰竭患者的有效率更高，LVEF、舒张末期左心室内径（LVEDd）、收缩末期左心室内径（LVESd）和血NT-proBNP明显降低，提示磷酸肌酸钠可明显降低患者体内NT-proBNP水平，并且能够改善左心房容积和心功能。Greene等[14］研究证实在慢性心力衰竭患者中使用的最佳利尿剂是托拉塞米。朱玉江等[15］研究显示，托拉塞米联合培哚普利治疗心力衰竭患者可明显改善患者心功能，降低NT-pro BNP、IL-1和hs-CRP水平，具有一定的临床推广应用价值。本研究显示，治疗后5d后，磷酸肌酸钠联合托拉塞米治疗患者的临床总有效率为92.98%，明显高于磷酸肌酸钠治疗患者的84.21%。

炎性细胞因子在慢性心力衰竭的发作机制中发挥重要作用，以 hs-CRP、TNF-α为主，而 hs-CRP在机体受到微生物入侵或组织损伤等炎症性刺激时合成的急性相蛋白，hs-CRP水平高低可以反馈机体全身炎性状态的严重程度，其水平上升可以通过损伤血管内皮细胞与微循环而损伤心肌组织[16-17］。NT-proBNP作为诊断、预后标准，已纳入慢性心力衰竭的诊断指南。NT-proBNP可反映左心室收缩舒张功能及瓣膜功能等，分布于心室内，是诊断慢性心力衰竭的灵敏性较高标志物[15，18］。近年来研究表明NT-proBNP水平与心力衰竭的严重程度、LVEDV、LVESV、NYHA分级呈正相关，与每搏输出量、心输出量、LVEF呈负相关，故早期异常便可指导患者治疗[19-20］。本研究结果发现，联合组患者的超声参数LVESV、LVEDV、心输出量、LVEF以及每搏输出量参数的改善效果更优，炎症因子TNF-α、hs-CRP、IL-6以及NT-proBNP水平均明显低于磷酸肌酸钠治疗患者，提示联合治疗的作用突出，减轻炎症作用，改善左心室功能，保护心脏。

综上所述，注射用磷酸肌酸钠联合托拉塞米注射液治疗慢性心力衰竭患者可有效改善心功能，降低NT-proBNP水平与相关的炎症因子水平，预后良好。本研究中没有详细地分析慢性心力衰竭患者NYHA分级对应的hs-CRP、NT-proBNP水平及心脏超声参数改善情况，有待后期继续深入研究，补充数据资料。